Cooper begon zijn carrière na een kleine gastrol in een aflevering van Sex and the City in 1999. Hij speelde in zijn eerste film West Hot American Summer (2001).
Cooper kreeg vervolgens de rol van Will Tripp in de dramaserie Alias. Na zijn vertrek uit Alias in 2003, speelde Cooper een gastrol in de kortstondige tv-serie Miss Match, en keerde later twee keer terug naar Alias om zijn rol in gastoptredens te hernemen.
Daarna begon Cooper te spelen in kleine televisiefilms voor ABC Family. Hij speelde in I Want to Marry Ryan Banks. Daarna verscheen hij in een televisieserie genaamd Jack & Bobby.
In maart 2006 speelde Cooper in Three Days of Rain op Broadway met Julia Roberts en Paul Rudd in het Bernard B. Jacobs Theater.
Cooper verscheen in seizoen 5 van Nip/Tuck als Aidan Stone, een televisiester in de fictieve show Hearts 'N Scalpels. In 2008 had Cooper rollen in Yes Man met Jim Carrey en in The Rocker met Rainn Wilson. Op 7 februari 2009 presenteerde Cooper Saturday Night Live.
In 2009 speelde Cooper in de films He's Just Not That Into You, Case 39, All About Steve en The Hangover. In 2012 speelde hij samen met Robert De Niro en Jennifer Lawrence in David O. Russell's Silver Linings Playbook.
In 2013 herhaalde Cooper zijn rol als Phil Wenneck in het derde en laatste deel van de Hangover-trilogie, The Hangover Part III. Dat jaar speelde Cooper in American Hustle, met Christian Bale, Amy Adams, Jeremy Renner en Jennifer Lawrence. Zijn optreden leverde hem een nominatie op voor de Academy Award voor Beste Bijrol.
Hij speelde in Guardians of the Galaxy, waar hij de stem van Rocket Raccoon verzorgt. Cooper speelt in 2018 in de remake van A Star Is Born naast Lady Gaga. Cooper regisseert ook de remake. In 2019 produceerde hij de comic book thriller film Joker.