Pennsylvania was de thuisbasis van vele indiaanse groepen voordat de Europeanen zich daar vestigden. Deze omvatten de Delaware, Susquehanna en Iroquois.
De eerste Europese kolonisten in Pennsylvania kwamen uit Zweden. Zij kwamen in 1643 aan. Het gebied werd later geregeerd door Nederland en Groot-Brittannië. In 1681 gaf Charles IIvan Engeland het land aan William Penn. Penn gebruikte het land om een huis voor Quakers te creëren. Het land werd bekend als "Penn's Woods", omdat Pennsylvania veel bossen heeft. In het Latijn is dit "Pennsylvania". Dit werd geadopteerd als de naam van de kolonie.
Ondertussen hebben legers uit Frankrijk en Groot-Brittannië in het westen van de staat gevochten om de bron van de Ohio rivier onder controle te krijgen. Dit conflict maakte deel uit van de Franse en Indiaanse oorlog. Groot-Brittannië won uiteindelijk het conflict voor deze locatie en bouwde een fort genaamd Fort Pitt. Het fort groeide uit tot een stad die nu Pittsburgh heet.
De staat Delaware maakte ooit deel uit van Pennsylvania. In 1704 werd Delaware gevormd toen drie provincies van Pennsylvania de kolonie verlieten en hun eigen regering creëerden.
Pennsylvania was een van de 13 kolonies die tijdens de Amerikaanse Revolutie tegen Groot-Brittannië vochten. De Amerikaanse Onafhankelijkheidsverklaring werd in Philadelphia ondertekend. Benjamin Franklin, een belangrijke figuur in de Revolutie, kwam ook uit Philadelphia. Pennsylvania was de tweede staat die zich bij de Verenigde Staten aansloot. Philadelphia was de hoofdstad van de Verenigde Staten voor Washington, D.C..
Later werd Pennsylvania een belangrijk industriecentrum. Kerosine werd ontdekt in Titusville in de 19e eeuw. Dit was het begin van de olie-industrie in de Verenigde Staten. In en rond Pittsburgh werden grote steenkoolvoorraden gevonden. Hierdoor werd Pittsburgh een belangrijke industriestad.
De industrie begon aan het eind van de 20e eeuw Pennsylvania te verlaten, omdat de meeste zware industrie naar andere landen werd verplaatst. Veel mensen vertrokken ook. Het zorgde er ook voor dat veel van de steden en dorpen in verval raakten.
