Autofagie: celrecycling, werking en biologische rol

Ontdek autofagie: hoe cellen zichzelf recyclen, werkingsmechanismen, fysiologische rol en belang voor gezondheid en overleving.

Autofagie (wat "zichzelf opeten" betekent), is een van de basismechanismen van cellen. Het maakt de gecontroleerde afbraak mogelijk van celonderdelen die niet werken, of niet nodig zijn. De celonderdelen kunnen dan naar behoefte worden gerecycleerd.

Er zijn verschillende manieren waarop dit gebeurt. Gerichte celonderdelen kunnen worden geïsoleerd van de rest van de cel in een autofagosoom (een dubbelwandig blaasje). Het autofagosoom versmelt met lysosomen en de inhoud wordt afgebroken en gerecycleerd. In het extreme geval van verhongering bevordert de afbraak van cellulaire componenten de overleving van de cel door het energieniveau van de cel op peil te houden.

De naam "autofagie" werd in 1963 bedacht door de Belgische biochemicus Christian de Duve. De identificatie van autofagie-gerelateerde genen in gist in de jaren 1990 liet onderzoekers de mechanismen van autofagie achterhalen. Dit leidde tot de toekenning van de 2016 Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde aan de Japanse onderzoeker Yoshinori Ohsumi.

Wat gebeurt er tijdens autofagie?

Autofagie verloopt in stappen die globaal als volgt kunnen worden samengevat:

• Initiatie: een membraanstructuur, de zogenaamde phagophore of isolerende membraan, begint te vormen op specifieke plaatsen in de cel.
• Nucleatie en uitbreiding: dit membraan groeit en omsluit de geselecteerde celbestanddelen. Belangrijke eiwitten uit de Atg/ATG-familie en het eiwit LC3 zijn hierbij betrokken.
• Vorming van het autofagosoom: het membraan sluit zich en vormt een dubbelwandig blaasje met het ingezloten materiaal.
• Fusie met lysosoom: het autofagosoom versmelt met een lysosoom, waarna de lytische enzymen de inhoud afbreken.
• Degradatie en recycling: afbraakproducten (aminozuren, vetzuren, suikers) komen vrij en kunnen opnieuw worden gebruikt door de cel.

Soorten autofagie

• Macroautofagie – de meest beschreven vorm; omvat de vorming van autofagosomen zoals hierboven beschreven.
• Microautofagie – directe opname van cytoplasmatische inhoud door invaginatie van het lysosoommembraan.
• Chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) – selectieve afvoer van individuele eiwitten die herkend worden door chaperonne-eiwitten en rechtstreeks worden doorgelaten in het lysosoom.

Regulatie: wanneer gaat autofagie aan of uit?

Autofagie wordt streng geregeld door de energiestaat en voedingssignalen van de cel. Enkele belangrijke regelgevers:

• mTORC1 (mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1) remt autofagie wanneer er volop voedingsstoffen beschikbaar zijn.
• AMPK activeert autofagie wanneer de energieniveaus laag zijn (hoge AMP/ATP-ratio).
• Proteïnen uit de Atg/ATG-familie, ULK1 en de LC3-conversie (LC3-I → LC3-II) spelen directe rollen bij de vorming en afwerking van autofagosomen.

Selectieve autofagie — voorbeelden

Autofagie kan zowel niet-selectief (bijvoorbeeld tijdens hongersnood) als selectief zijn. Enkele vormen van selectieve autofagie:

• Mitofagie – afbraak van beschadigde mitochondriën (bv. via PINK1/Parkin-pathway).
• Aggrephagie – verwijdering van eiwitaggregaten.
• Xenofagie – afbraak van binnengedrongen micro-organismen.
• Lipofagie – afbraak van vetdruppels.

Biologische rollen en belang

Autofagie is cruciaal voor:

• Celkwaliteit en proteïnehomeostase: verwijderen van beschadigde organellen en eiwitten.
• Metabole aanpassing: vrijmaken van bouwstoffen en energie tijdens hongersnood.
• Immuunrespons: opruimen van pathogenen en presenteren van antigenen.
• Ontwikkeling en differentiatie: helpt bij weefselherstructurering in de ontwikkeling.
• Levensduur en veroudering: autophagie-niveaus zijn gekoppeld aan verouderingsprocessen in veel organismen.

Autofagie en ziekte

Verstoorde autofagie wordt gelinkt aan diverse aandoeningen:

• Neurodegeneratieve ziekten (zoals Alzheimer en Parkinson): verminderde autofagie kan leiden tot ophoping van toxische eiwitaggregaten.
• Kanker: autofagie heeft een dubbelrol — het kan vroeg in de tumorontwikkeling bescherming bieden tegen schadelijke ophopingen (tumorsuppressief), maar in gevorderde tumoren kan het tumorcellen ook helpen overleven onder stress.
• Infecties: sommige pathogenen worden door autofagie bestreden, andere ontwijken of profiteren ervan.
• Metabole aandoeningen en cardiovasculaire ziekten: veranderingen in autofagie dragen bij aan ontsteking, lipide-opbouw en celschade.

In de geneeskunde wordt er dan ook gezocht naar middelen die autofagie kunnen stimuleren (bijv. via mTOR-remmers zoals rapamycine) of remmen (bijv. chloroquine/hydroxychloroquine remmen lysosomale degradatie) afhankelijk van de aandoening en het doel van de behandeling.

Hoe bestuderen onderzoekers autofagie?

Enkele veelgebruikte methoden:

• Elektronenmicroscopie om autofagosomen direct te zien.
• Western blot of immunofluorescentie voor LC3-II en p62/SQSTM1 (p62-accumulatie kan wijzen op geblokkeerde degradatie).
• Metingen van autophagische flux (bv. het verschil in LC3- of p62-niveaus met en zonder lysosomale remmers) om vast te stellen of de volledige afbraakweg werkt.
• Fluorescente reporters zoals mRFP-GFP-LC3 waarmee fusie met lysosomen kan worden gevolgd.

Samenvatting

Autofagie is een evolutionair geconserveerd en veelzijdig proces waarmee cellen zichzelf kunnen reinigen, onderhouden en aanpassen aan stress. Het speelt een sleutelrol in gezondheid en ziekte en blijft een intensief onderzoeksgebied met veel therapeutische mogelijkheden.

Vragen en antwoorden

V: Wat betekent autofagie?

V: Wat is het doel van autofagie?

V: Hoe worden celdelen door autofagie afgebroken?

V: In welk extreem geval bevordert de afbraak van celonderdelen de overleving van de cel?

V: Wie heeft de term "autofagie" bedacht en wanneer?

V: Wanneer werden autofagie-gerelateerde genen in gist geïdentificeerd?

V: Wie kreeg in 2016 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor zijn werk aan autofagie?

Zoek op letter