Op de vijftiende verjaardag van het oorspronkelijke bloedbad in Woodsboro worden de middelbare scholieren Jenny Randall (Aimee Teegarden) en Marnie Cooper (Britt Robertson) aangevallen en op brute wijze vermoord door een nieuwe Ghostface, maar Jenny's broer Kyle Randall (NickPalatas) weet te ontsnappen en te overleven.
De volgende dag keren Sidney (Neve Campbell) en Jerry Prescott (Matthew Lillard) terug naar Woodsboro om het nieuwe boek van Sidney te promoten met hun publicist Rebecca Walters (Alison Brie). Nadat er bewijs is gevonden in Sidney's huurauto worden Sidney, Jerry, zijn vriendin Denise Thompson (Bonnie Somerville) en Jerry's oude vriendin Douglas Harris (Paul Rudd) verdacht van de moorden en moeten ze in de stad blijven tot de moorden zijn opgelost. Sidney en Jerry's neef, Jill (Emma Roberts), die te maken heeft met het verraad van haar ex-vriendje, Trevor Sheldon (Nico Tortorella) krijgt een dreigend telefoontje van Ghostface, net als haar vriendin Olivia Morris (Marielle Jaffe). Jill en Olivia worden samen met hun vriend Kirby Reed (Hayden Panettiere) ondervraagd over hun telefoontjes door Dewey Riley (David Arquette) die nu sheriff is, terwijl een van zijn plaatsvervangers, Judy Hicks (Marley Shelton) hem bijstaat in de zaak. Ondertussen worstelt Dewey's vrouw, Gale Weathers-Riley (Courteney Cox), met het writer's block en besluit in plaats daarvan de moord te onderzoeken.
Sidney en Jerry blijven bij Jill en hun tante Kate Roberts (Mary McDonnell) samen met Kyle. Later die nacht wordt Olivia, die naast Jill en Kate woont, aangevallen en gedood door Ghostface als Jill en Kirby kijken in gruwel. Sidney, Jerry, Douglas, Kyle en Jill haasten zich naar binnen om Olivia te redden, maar de moordenaar verwondt hen en ontsnapt; Sidney, Jerry, Douglas, Kyle en Jill worden naar het ziekenhuis gebracht. In de parkeergarage van het ziekenhuis vermoordt Ghostface Rebecca. Gale, die probeert de moorden op te lossen, schakelt de hulp in van twee high school filmfanaten, Charlie Walker (Rory Culkin) en Robbie Mercer (Erik Knudsen), die uitleggen dat de moordenaar de regels van de film remakes gebruikt. Charlie concludeert dat de moordenaar waarschijnlijk zal toeslaan op een feestje dat die avond wordt gehouden.
Gale gaat naar de partij om te onderzoeken. Ghostface verwondt haar, maar vlucht als Dewey aankomt. Dewey brengt haar naar het ziekenhuis. Bij Jill's huis ontdekken Sidney, Jerry, Douglas en Kyle dat de politieagenten die het huis moeten bewaken dood zijn. Ze ontdekken ook dat Jill het huis heeft verlaten en naar Kirby's is gegaan. Sidney, Jerry, Douglas en Kyle gaan naar beneden om het aan Kate te vertellen, maar de moordenaar verschijnt, vermoordt Kate en verdwijnt weer. Nadat plaatsvervangend Judy Hicks aankomt, haasten Sidney, Jerry, Douglas en Kyle zich naar Kirby's huis om Jill in hun eentje te redden.
Jill, Kirby, Charlie, Robbie en Trevor zijn bij Kirby thuis als Ghostface verschijnt en een dronken Robbie vermoordt. Sidney en Jerry komen bij het huis aan. Kirby wordt gedwongen om horrorfilmtrivia te beantwoorden om Charlie, die buiten vastgebonden is, te redden. Sidney, Jerry, Douglas en Kyle gaan naar boven om Jill te vinden, met de belofte om terug te keren naar Kirby. Nadat Kirby de vragen van Ghostface heeft beantwoord, gaat ze naar buiten om Charlie los te maken, in de overtuiging dat ze het spel heeft gewonnen. Hij steekt haar plotseling in de maag en onthult zichzelf als Ghostface, voordat hij haar voor dood achterlaat. Sidney, Jerry, Douglas en Kyle worden geconfronteerd met Charlie en een tweede Ghostface, die wordt onthuld als Jill. Jill legt uit dat haar motief was uit woede en jaloezie vanwege de roem die Sidney en Jerry hadden ontvangen voor het overleven van de moorden, en dat ze van plan zijn om Trevor te framen als Ghostface; ze trekt Trevor dan uit een kast en schiet hem in het hoofd. Jill verraadt dan Charlie en vermoordt hem ook, om hem als Trevor's medeplichtige vast te pinnen en om zichzelf de enige overlevende te maken. Jill steekt Sidney in de maag, schiet vervolgens Jerry in de schouder nadat hij geprobeerd heeft wraak op haar te nemen, dan schiet ze Douglas in de arm en schiet Kyle in het been en verminkt zichzelf om het te laten lijken alsof Trevor haar heeft aangevallen, Later, Dewey, Judy, en de rest van de politie struikelt over het bloedbad.
Sidney, Jerry, Douglas, Kyle en Jill worden dan naar het ziekenhuis gebracht. Nadat ze ontdekt heeft dat Sidney, Jerry, Douglas en Kyle het overleefd hebben, gaat ze naar Sidney en Jerry's ziekenhuiskamer en probeert ze die af te maken. Dewey, Gale, Douglas, Kyle en Judy komen tussenbeide, nadat ze door een detail over Gale's verwondingen die Jill op de een of andere manier wist, zijn aangehaald. Jill onderwerpt Sidney en Jerry's redders, wat Sidney en Jerry de kans geeft om haar in de borst te schieten, en haar uiteindelijk te doden. Dewey roept in alle politie-eenheden, als mediaverslaggevers buiten bevestigen Jill als "de nieuwe Sidney Prescott", een titel die kortstondig zou zijn, en na Jill's dood vraagt Jerry Denise om met hem te trouwen en ze accepteert, Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale en Dewey woonden het huwelijk van Jerry en Denise bij, en Denise werd Denise Thompson-Prescott, en 6 maanden later hebben Jerry en Denise twee kinderen genaamd George Thomas Prescott en Jennifer Georgia Prescott en Sidney werd een tante van Jerry en Denise's kinderen.
