Tijdens het bijwonen van een preview van de film Stab, een film binnen een film gebaseerd op de Woodsboro moorden, zijn Windsor College senioren Maureen Evans, Hugh Daniels en Phil Stevens (Jada Pinkett Smith, David Spade en Omar Epps) vermoord door Ghostface. Phil wordt door het oor gestoken in een badkamerkraam terwijl hij vreemde jammerende geluiden probeert af te luisteren. De moordenaar, die een Ghostface-kostuum draagt, keert dan terug naar de vertoning en gaat naast Maureen zitten voordat hij haar doodsteken geeft. In het begin gelooft het publiek dat de daad een publiciteitsstunt is tot ze dood voor het filmdoek valt, Hugh probeert de politie te bellen, maar de moordenaar steekt hem in de rug en vermoordt hem.
De volgende dag dalen de nieuwsmedia, waaronder de lokale journalist Debbie Salt (Laurie Metcalf), af op Windsor College waar Sidney Prescott (Neve Campbell) en haar broer Jerry Prescott (Matthew Lillard) en Jerry's vriend Tom Scott (Dax Shepard) nu studeren naast hun beste vriendin Hallie (Elise Neal) en Sidney's nieuwe vriend Derek (Jerry O'Connell), collega Woodsboro overlevende Randy Meeks (Jamie Kennedy), en Derek's beste vriend Mickey (Timothy Olyphant). Sidney krijgt een grapje, maar is zich niet bewust van de recente moorden totdat iemand haar opdraagt om naar het nieuws te kijken. Twee andere Woodsboro overlevenden komen aan op de campus: officier Dwight "Dewey" Riley (David Arquette) om Sidney, Jerry en Tom en verslaggever Gale Weathers (Courteney Cox) te helpen de zaak te dekken. Gale probeert een confrontatie op gang te brengen tussen Sidney, Jerry, Tom en Cotton Weary (Liev Schreiber), die probeert roem te halen uit zijn vrijspraak voor de moord op Sidney en Jerry's moeder. Nadat Gale Sidney, Jerry en Tom met geweld confronteert met Cotton, slaat Sidney boos op Gale en Jerry scheldt Sidney uit voor het slaan van Gale.
Later die avond gaan Sidney, Jerry en Tom naar een feestje met Hallie. In een studentenhuis vermoordt Ghostface medestudent Cici Cooper (Sarah Michelle Gellar). Nadat alle feestgangers zijn vertrokken, stort de moordenaar het feestje in en valt Sidney, Jerry en Tom aan, hoewel Derek tussenbeide komt. De moordenaar verwondt Derek, maar Dewey en de politie komen aan, waardoor de moordenaar op de vlucht slaat. De volgende ochtend bespreekt Gale de zaak met de politie. Wanneer ze zich realiseert dat Cici's echte naam Casey is, concludeert ze dat de moordenaar een copycat is die zich richt op studenten die dezelfde namen hebben als de slachtoffers van de Woodsboro moord, want Maureen Evans heeft dezelfde naam als Maureen Prescott, Phil Stevens als Steve Orth, Hugh Daniels als Dan Williams en Casey Cooper als Casey Becker.
Die middag, terwijl Gale praat met Dewey, Tom en Randy op het gazon van de campus, krijgt ze een telefoontje van Ghostface dat hij hen in de gaten houdt. Ze zoeken hem, maar Randy, die probeert de moordenaar aan de telefoon te houden, wordt in Gale's uitzendbusje gesleept en vermoord door Ghostface. Als de nacht valt, Dewey en Gale herziening van de tape van Ghostface doden Randy in de hoop om enkele aanwijzingen te vinden, maar de moordenaar valt hen aan en schijnbaar doodt Dewey. Gale verbergt zich en ontsnapt uiteindelijk.
In het kielzog van de escalerende moorden rijden twee agenten Sidney, Jerry, Tom en Hallie naar een lokaal politiebureau, maar de moordenaar vermoordt hen. In de daaropvolgende strijd wordt Ghostface bewusteloos geslagen. Nadat ze uit de auto zijn geklommen, staan Sidney, Jerry en Tom erop om hem te ontmaskeren, terwijl Hallie erop staat dat ze ontsnappen. Wanneer Sidney, Jerry en Tom terug naar de auto lopen, zien ze dat Ghostface is ontsnapt, die vervolgens Hallie doodstekt en Sidney, Jerry en Tom dwingt te vluchten.
Sidney, Jerry en Tom gaan terug naar de campus en vinden Derek in de aula vastgebonden aan een kruisbeeld, zijn mond gekneveld met duct tape. Zodra Sidney, Jerry en Tom hem losmaken, worden ze geconfronteerd met Ghostface, die zich als Mickey openbaart en Sidney, Jerry en Tom vertelt dat Derek zijn partners is. Derek probeert Sidney, Jerry en Tom wanhopig te overtuigen dat hij onschuldig is en terwijl Sidney, Jerry en Tom beslissen wie de waarheid vertelt, vermoordt Mickey Derek. Mickey vertelt over zijn plan om beroemd te worden in het daaropvolgende proces en het mediaspektakel. Hij kondigt dan zijn echte partner aan, Debbie Salt, die Gale onder schot houdt. Sidney, Jerry en Tom erkennen dat Salt eigenlijk de moeder van Billy Loomis is, op zoek naar wraak voor de dood van haar zoon. Mickey legt uit dat ze elkaar online hebben ontmoet en zijn overeengekomen dat mevrouw Loomis het collegegeld van Mickey betaalt terwijl Mickey de eigenlijke moord doet. Mevrouw Loomis verraadt Mickey en schiet hem neer, omdat ze van plan is om Mickey de schuld te geven van de moorden. Voordat hij instort, schiet Mickey per ongeluk Gale neer, waardoor ze van het podium valt, Sidney, Jerry en mevrouw Loomis vechten, tijdens hun gevecht schiet mevrouw Loomis Tom in de maag en vermoordt hem, totdat Cotton tussenbeide komt en uiteindelijk mevrouw Loomis in de keel schiet. Terwijl ze debatteren of ze nog leeft, vinden ze Gale nog steeds in leven. Mickey springt plotseling op zijn voeten en probeert hen aan te vallen, om vervolgens doodgeschoten te worden door Sidney, Jerry en Gale. Sidney en Jerry schieten dan mevrouw Loomis in het hoofd om haar dood te bevestigen, en Jerry rent naar Tom en hij geeft Jerry wat videobanden van hem, Jerry, Dan, Sidney, Tatum, Billy, Stu, Randy, Cici, Martha, Jerry's oude vrienden: (Justin Wilson, Douglas Harris, Karen James) en Sidney en Jerry's broer Steve, dan sterft Tom langzaam, en Jerry huilt over Tom's lichaam. Als de politie de volgende ochtend aankomt, vindt Gale Dewey zwaar gewond maar nog in leven en vergezelt hem en Tom naar het ziekenhuis. Sidney en Jerry instrueren de pers om vragen aan Cotton te stellen en belonen hem met de roem die hij achterna zit, terwijl ze de aandacht van zichzelf afneemt als zij en Jerry de universiteitscampus verlaten. Een week later, op Tom's begrafenis, staan Sidney en Jerry bij Tom's graf.
