Gouverneur van Zuid-Carolina
Als gouverneur van South Carolina van 20 januari 1959 tot 15 januari 1963 werkte Hollings aan de verbetering van het onderwijssysteem van de staat, waardoor meer industrie en werkgelegenheid naar de staat kwamen. Tijdens zijn ambtstermijn werden het technisch onderwijssysteem van de staat en het educatieve televisienetwerk opgericht. Hij vroeg en bereikte ook aanzienlijke verhogingen van de lerarensalarissen, waardoor deze dichter bij het regionale gemiddelde kwamen te liggen. Op de gouverneursconferentie van 1961 over bedrijfsleven, industrie, onderwijs en landbouw in Columbia, S.C., verklaarde hij: "In onze complexe samenleving is onderwijs vandaag de dag de hoeksteen waarop economische ontwikkeling moet worden gebouwd - en welvaart moet worden verzekerd."
Hij probeerde in 1962 de Democratische nominatie voor een zetel in de Amerikaanse Senaat te winnen, maar verloor van de zittende Olin D. Johnston.
Senator
Gedurende 36 jaar (tot januari 2003) diende hij naast de Republikein Strom Thurmond, waardoor zij het langstzittende senaatsduo ooit waren. Dit maakte hem de langstzittende junior senator ooit, hoewel hij meer anciënniteit had dan al zijn collega's, op een paar na. Thurmond en Hollings hadden over het algemeen een goede relatie ondanks hun soms scherpe filosofische verschillen, en werkten vaak samen aan wetgeving en projecten ten voordele van South Carolina. Alleen Thurmond, Robert Byrd, Ted Kennedy, Daniel Inouye, Carl Hayden, John Stennis en Ted Stevens zaten langer in de Senaat dan Hollings.
Hollings bleef door de jaren heen erg populair in South Carolina, zelfs toen de staat op nationaal niveau steeds vriendelijker werd voor de Republikeinen. In zijn eerste drie kandidaturen voor een volledige termijn kwam hij nooit onder de 60 procent van de stemmen. In de verkiezingen van 1992 moest hij het echter onverwacht opnemen tegen voormalig Congreslid Tommy Hartnett in een voor het overige nationaal zeer goed jaar voor de Democraten. Hartnett had het gebied rond Charleston van 1981 tot 1987 in het Congres vertegenwoordigd, waardoor hij het congreslid van Hollings werd. Door zijn aantrekkingskracht in de Lowcountry - traditioneel een swingend gebied op staatsniveau - kon hij Hollings tot slechts 50 procent van de stemmen beperken.
In zijn laatste senaatsrace in 1998 stond Hollings tegenover het Republikeinse congreslid Bob Inglis. Een van de meer verhitte en opmerkelijke momenten van de race was een kranteninterview waarin Hollings Inglis een "verdomd stinkdier" noemde. Hollings werd herkozen met 52%-45%.
Presidentskandidaat
Hollings probeerde tijdens de presidentiële race van 1984 de Democratische leider te worden. Hij verloor van Walter Mondale.
