Van 1947 tot 1951 was hij gouverneur van South Carolina (als democraat). Tijdens de presidentsverkiezingen van 1948 werd hij de presidentskandidaat van de Democratische Partij die "Dixiecrat" (Staten Rechten Democraat, voornamelijk uit het Zuiden) werd genoemd - mensen die de rassenscheiding steunden en tegen de burgerrechten waren. Thurmond en zijn vice-presidentskandidaat, gouverneur Fielding Lewis Wright van Mississippi, eindigden de race als derde (achter Harry Truman en Thomas E. Dewey) met 39 kiesmannen en ze behaalden 4 staten (Alabama, Louisiana, Mississippi en, natuurlijk, Thurmonds thuisstaat).
In 1954 werd hij, als eerste schriftelijke kandidaat voor een belangrijke nationale functie, in de Senaat gekozen. Hij werd herkozen voor zijn eerste volledige termijn in 1956 en diende tot januari 2003. Aanvankelijk was hij een Democraat, maar in 1964 steunde hij openlijk het presidentschap van Barry Goldwater en werd hij Republikein.
Latere carrière
Als Republikein met de langste staat van dienst was hij driemaal president pro tempore van de Senaat van de Verenigde Staten (1981-1987, 1995-2001, en januari 2001-juni 2001), toen de Republikeinen een meerderheid behaalden. Nadat de Democraten in juni 2001 de controle over de Senaat hadden overgenomen, werd Thurmond de eerste ere-"president pro tempore emeritus".
Levensduur
Thurmond werd op 5 december 2002 100 jaar oud, terwijl hij nog in functie was, de oudste persoon die ooit in de Amerikaanse Senaat heeft gezeten.
Begon zijn carrière als tegenstander van raciale integratie, in zijn latere jaren steunde Thurmond de desegregatie.
Zijn oude Senaat rivaal, Robert Byrd van West Virginia overtrof Thurmond's record van lengte van de senatoriale dienst in 2006. Byrd overleed in 2010.