Gedoopt als Luisa Maria Teresa Anna, maar bekend als María Luisa werd geboren in het hertogelijk paleis van Colorno in het hertogdom Parma. Zij was het lievelingskind van haar moeder, die probeerde haar te verloven met de erfgenaam van de Franse troon, maar de prins stierf in 1761. In 1762 verloofde Maria Luisa zich met de prins van Asturië (troonopvolger), Karel, de latere koning Karel IV van Spanje. Zij trouwde met de toekomstige Karel IV op 4 september 1765. Vanaf haar huwelijk was zij de hoogste vrouw aan het Spaanse hof, koningin Maria Amalia was in 1761 overleden.
Maria Luisa werd regelmatig geschilderd door de beroemde Spaanse kunstenaar Goya. Zij werd door tijdgenoten vaak beschreven als een lelijke, gemene en grove vrouw die de koning sterk domineerde. Maria Luisa domineerde haar man en men geloofde dat zij vele liefdesaffaires had, maar er is geen bewijs dat Maria Luisa minnaars had. Volgens de roddels was Manuel de Godoy, de premier van haar man, haar langdurige minnaar. Zij was niet populair tijdens haar bewind en heeft ook lange tijd een slechte reputatie gehad in de geschiedenis, vooral vanwege haar vermeende liefdesaffaires en haar steun aan een pro-Frans beleid dat uiteindelijk niet goed was voor Spanje. In 1792 werd op haar voorstel de Orde van Koningin Maria Luisa opgericht, een orde die alleen aan vrouwen werd verleend.
Haar man deed in 1808 afstand van de Spaanse troon, en bracht samen met Maria Luisa en Godoy de rest van zijn leven in ballingschap door. Toen het leger van Napoleon het land binnenviel, gaven verschillende pamfletten haar daarvan de schuld. Maria Luisa bracht enkele jaren door in Frankrijk en daarna in Rome, Italië. Zowel Maria Luisa als haar man stierven begin 1819 in Italië.