In 1737 verloofde Maria Amalia zich met de koning van Napels en Sicilië, de toekomstige Karel III van Spanje. Het huwelijk werd bevestigd op 31 oktober 1737. Het jaar daarop, 1738, trouwde Maria Amalia op 14-jarige leeftijd met koning Karel, op 19 juni te Gaeta. In mei van datzelfde jaar had een huwelijk bij volmacht plaatsgevonden, waarbij haar broer Frederik Christiaan van Saksen Karel vertegenwoordigde.
Koningin van Napels
Het paar woonde in Napels en was zeer tevreden. Dit huwelijk werd door de Heilige Stoel gunstig onthaald en betekende in feite de beëindiging van de diplomatieke onenigheid tussen Karel en de Heilige Stoel. De festiviteiten duurden tot 3 juli. Maria Amalia was een zeer ontwikkelde vrouw en speelde een belangrijke rol bij de bouw van het paleis van Caserta, het paleis van Portici, het Teatro di San Carlo, het paleis van Capodimonte en het koninklijk paleis van Napels. Zij maakte ook Napolitaans porselein populair in de "Porseleinfabriek van Capodimonte" in 1743. Maria Amalia was ook beschermvrouwe van de componist Gian Francesco Fortunati, die een favoriet was aan het Napolitaanse hof. Zij en Karel kregen uiteindelijk 13 kinderen.
Koningin van Spanje
Eind 1758 vertoonde Karel's halfbroer Ferdinand VI dezelfde symptomen van depressie als zijn vader. Ferdinand verloor zijn toegewijde vrouw, Barbara van Portugal, in augustus 1758 en zou in een diepe ochtend voor haar vallen. Hij benoemde Karel tot zijn erfgenaam op 10 december 1758 voordat hij Madrid verliet om in Villaviciosa de Odón te verblijven, waar hij op 10 augustus 1759 overleed. Karel werd aldus uitgeroepen tot koning van Spanje onder de naam Karel III en tot koning van Napels omdat hij de drie koninkrijken Spanje, Napels en Sicilië niet kon verenigen.
Datzelfde jaar verlieten zij Napels voor Madrid, twee van hun kinderen achterlatend in Caserta. Haar derde zoon werd Ferdinand I van de Twee Siciliën, terwijl zijn oudere broer Infante Charles in Spanje werd klaargestoomd om de Spaanse kroon te erven. Haar oudste zoon, de hertog van Calabrië, was geestelijk gehandicapt en kon daarom de tronen niet erven.
Karel en zijn vrouw kwamen op 7 oktober 1759 aan in Barcelona. Tijdens haar verblijf in Spanje zorgde Maria Amalia er opnieuw voor dat de koninklijke residenties werden opgeknapt en richtte zij een porseleinfabriek op in Buen Retiro. Als populaire koningin stierf zij aan tuberculose in het Buen Retiro-paleis buiten de hoofdstad, nadat zij een zware roker was geweest. Zij werd begraven in de Koninklijke Crypte in El Escorial.