Johnson begon als kind gitaar te spelen. In februari 1929 trouwde hij met Virginia Travis en ging hij serieus gitaar spelen. Zijn vrouw stierf in april 1930 op 16-jarige leeftijd in het kraambed. Johnson begon op en neer te reizen in de Delta. Rond 1936 maakte hij via een vriend kennis met andere bluesspelers.
Hij had een opmerkelijke combinatie van talent voor zang, gitaarspel en het componeren van liedjes. Zijn zang, de originaliteit van zijn liedjes en zijn stijl van gitaarspelen hebben veel muzikanten beïnvloed. Deze omvatten: John Fogerty, Bob Dylan, Jimi Hendrix, The Yardbirds, The Black Keys en The White Stripes. Volgens Eric Clapton is Johnson "de grootste bluesmuzikant die ooit heeft geleefd".
Johnson stond op de 71e plaats op de lijst van het tijdschrift Rolling Stone met de "100 grootste gitaristen aller tijden". In 1986 werd hij opgenomen in de Rock and Roll Hall of Fame.