In de oudheid werd de rivier gezien als de grens tussen Europa en Azië. In het Hebreeuwse Boek Jubilea wordt zij genoemd als een deel van de grens, beginnend bij het meest westelijke punt tot aan de monding, tussen het erfdeel van Jafeth in het noorden en dat van Sem in het zuiden, zonen van Noach. Ten tijde van de oude Scythen stond zij in het Grieks bekend als de Tanaïs, en is sindsdien een belangrijke handelsroute geweest.
Tanais verschijnt in oude Griekse bronnen als de naam van de rivier en van een stad aan de rivier, gelegen in de Maeotische moerassen. De naam is echter afgeleid van het Scythische (Iraanse) Dānu "rivier", verwant aan het moderne Ossetische don "rivier".
Op het meest oostelijke punt komt de Don in de buurt van de Wolga, en het Volga-Don-kanaal (lengte ca. 105 km), dat beide rivieren verbindt, is een belangrijke waterweg geweest. Het Khazaarse fort Sarkel domineerde dit punt in de Middeleeuwen. Op dit deel van de rivier vond Operatie Uranus plaats, een van de keerpunten van de Tweede Wereldoorlog.
De Don heeft zijn naam te danken aan de Don-Kozakken die zich in de 16e en 17e eeuw vestigden in de vruchtbare vallei van de rivier. In de moderne literatuur staat de Don centraal in de werken van Mikhail Sholokhov, een kozak uit de stanitsa van Veshenskaya.