Het Hettitisch Koninkrijk bereikte zijn hoogtepunt tijdens de regering van Suppiluliuma I (~1350-1322). Het koninkrijk Mitanni, geteisterd door burgeroorlog, was niet in staat de Hettitische aanval te weerstaan. Suppiluliuma viel snel het Mitannische binnenland aan, waarbij hij de Mitannische hoofdstad Washshuganni veroverde en plunderde. Vervolgens trok hij westwaarts, stak de Eufraat opnieuw over en veroverde alle Syrische koninkrijken die vazallen waren van de Mitanni, waaronder Aleppo, Mukish, Niya, Qatna, Upi (Upina), en Kadesh. Andere koninkrijken, zoals Ugarit en Amurru (een Egyptische vazal), werden vrijwillig vazalstaten van de Hettieten.
Toen de vijandelijkheden met Mittanni weer oplaaiden, viel Tulipinu, de zoon van Suppiluliuma en onderkoning te Aleppo, Carchemin binnen, maar hij slaagde er niet in de stad in te nemen. Suppiluliuma ontmoette zijn zoon en viel toen zelf Syrië binnen en belegerde de stad Carchemisj. Suppiluliuma brak het beleg op de achtste dag en installeerde zijn zoon Piyassili als onderkoning van het koninkrijk. Met zijn zonen als onderkoningen van Aleppo en Carchemisj had Suppiluliuma zijn heerschappij over Syrië verstevigd en een eind gemaakt aan het rijk van Mittanni. De koning van Mitanni werd spoedig daarna vermoord.
De vermoorde prins
Toen Toetanchamon, de Egyptische farao, stierf, vroeg zijn weduwe of zij met een van de zonen van Suppiluliuma mocht trouwen. Deze stemde in en stuurde zijn zoon Zannanza naar Egypte om met de koningin te trouwen. Zannanza werd echter op weg naar Egypte vermoord. Suppiluliuma was woedend en gaf de nieuwe Egyptische farao Ay de schuld van de dood van zijn zoon. Een Hettitisch leger onder leiding van kroonprins Arnuwanda viel vanuit Syrië het Egyptische grondgebied binnen, plunderde en nam veel gevangenen. Deze gevangenen brachten een plaag met zich mee die het Hettitisch Koninkrijk teisterde tot ver in de regering van Mursili en die misschien ook Suppiluliuma zelf heeft gedood.
Mursili II
Mursili II was jong en onervaren, maar hij bleek een sterke koning te zijn. In de eerste jaren van zijn bewind voerde hij strafcampagnes tegen verschillende koninkrijken. In Syrië kwam de Nuhashshi koning Tette in opstand en kreeg daarbij hulp van Egyptische troepen. De problemen in Syrië hielden aan toen Mursili's broers Tulipinu en Piyassili beiden stierven. Het verlies van zijn Syrische onderkoningen leidde tot opstand en zelfs tot de invasie van Carchemsj door Assyrië. Mursili liet zijn generaals Syrië en Haysa afhandelen en viel Carchemsj binnen en verdreef de Assyriërs. Later in zijn regering voerde Mursili II campagne tegen de Kaska en veroverde hij opnieuw de Hettitische heilige stad Niniveh. Hij versloeg ook op beslissende wijze de koning van Tummanna.
