St. Charles (Frans: Saint-Charles; Spaans: "San Carlos") is een stad in St. Charles County, Missouri. In 2010 woonden er 65.794 mensen in de stad. St. Charles is de op één na grootste stad en de hoofdstad van St. Charles County. Het ligt ten noordwesten van St. Louis, Missouri aan de Missouri River. Het is de op twee na oudste stad ten westen van de Mississippi. Het begon in 1765 als Les Petites Côtes, "De Kleine Heuvels", genoemd door Louis Blanchette, een Frans-Canadese bonthandelaar. De stad was het vertrekpunt voor de expeditie van Lewis en Clark in 1804. De stad diende als de eerste hoofdstad van Missouri van 1821 tot 1826. Het heiligdom van Saint Rose Philippine Duchesne staat in Saint Charles. Het is ook de thuisbasis van het St. Louis National Weather Service Forecast Office, dat het midden, oost-centraal en noordoost Missouri, evenals het west-centraal en zuidwest Illinois bedient.