Sejanus had de keizerlijke familie bijna twintig jaar gediend toen hij Praetoriaanse Prefect werd in AD 15. De dood van Drusus verhief Sejanus. Tiberius liet overal in de stad standbeelden van Sejanus oprichten, en Sejanus werd meer en meer zichtbaar naarmate Tiberius zich meer en meer uit Rome begon terug te trekken. Tenslotte, met de terugtrekking van Tiberius naar Capri in AD 26, bleef Sejanus aan het hoofd van het gehele staatsmechanisme en de stad Rome.
Sejanus' positie was niet helemaal die van opvolger. De aanwezigheid van Livia (de derde echtgenote en adviseur van Augustus) schijnt zijn macht een tijdlang te hebben ingeperkt. Haar dood in 29 AD veranderde dat alles. Sejanus begon een reeks zuiveringsprocessen tegen senatoren in Rome. Germanicus' weduwe Agrippina de Oudere en twee van haar zonen werden in AD 30 gearresteerd en verbannen en stierven later allen onder verdachte omstandigheden.
In antwoord daarop, manoeuvreerde Tiberius slim. Hij wist dat een onmiddellijke veroordeling van Sejanus misschien niet zou lukken. Omdat hij en Sejanus toen gezamenlijk Consul waren, legde Tiberius zijn post van Consul neer, wat Sejanus dwong hetzelfde te doen. Dit nam een groot deel van Sejanus' wettelijke bevoegdheden en bescherming weg. Dan, in AD 31, werd Sejanus op een vergadering van de Senaat geroepen, waar een brief van Tiberius werd voorgelezen die Sejanus veroordeelde en zijn onmiddellijke executie beval. Macro werd aangesteld als Praetorianus Prefect, met de specifieke opdracht Sejanus te verwijderen. Sejanus werd berecht, en hij en verschillende van zijn collega's werden binnen de week terechtgesteld.
Meer processen wegens verraad volgden. Tacitus schrijft dat Tiberius aan het begin van zijn bewind had geaarzeld om op te treden, maar nu, tegen het einde van zijn leven, leek hij dat zonder wroeging te doen. Het beeld dat Tacitus schetst van een tirannieke, wraakzuchtige keizer is echter door verschillende moderne historici in twijfel getrokken. De vooraanstaande oudhistoricus Edward Togo Salmon merkt in zijn werk, A history of the Roman world from 30 B.C. to A.D. 138:
"In de tweeëntwintig jaar van Tiberius' bewind werden niet meer dan tweeënvijftig personen van verraad beschuldigd, van wie bijna de helft aan veroordeling ontsnapte, terwijl de vier onschuldigen die veroordeeld moesten worden, het slachtoffer werden van de buitensporige ijver van de Senaat, niet van de tirannie van de keizer".