Kuzco (David Spade) is een egoïstische, verwaande Zuid-Amerikaanse keizer, die het hoge leven leidt en degenen straft die hem beledigen. Hij roept Pacha (John Goodman), de leider van een plaatselijk dorp, bij zich en vertelt hem dat hij van plan is een luxueus resort genaamd Kuzcotopia voor zichzelf te bouwen, waardoor het dorp vernietigd wordt. Pacha probeert te protesteren, maar wordt weggestuurd. Ondertussen besluit Yzma (Eartha Kitt), Kuzco's oude adviseur, die boos is dat hij haar heeft ontslagen, wraak te nemen op de keizer zodat zij de troon kan overnemen. Zij en haar gespierde maar domme lakei Kronk (Patrick Warburton), organiseren een diner voor Kuzco, waar ze van plan zijn hem te vergiftigen, maar het plan loopt mis wanneer de keizer in een lama wordt veranderd.
Nadat Yzma hem bewusteloos heeft geslagen, beveelt hij Kronk om Kuzco uit de weg te ruimen. Hij doet dat en gooit zijn bewusteloze lichaam in een rivier, maar verandert van gedachten en redt hem op het laatste moment, waarbij hij hem per ongeluk verliest op Pacha's kar. Als hij in het dorp aankomt, wordt Kuzco wakker en beveelt Pacha hem naar het paleis terug te brengen. Pacha stemt toe, maar alleen als hij zijn resort ergens anders bouwt. Kuzco weigert en besluit, tegen Pacha's waarschuwingen in, op eigen houtje terug te reizen naar het paleis, maar raakt verdwaald in de jungle waar hij bijna wordt gedood door zwarte panters en wordt gered door Pacha. Ondertussen grijpt Yzma de macht over het rijk, maar als ze hoort dat Kuzco het overleefd heeft, gaat ze samen met Kronk naar hem op zoek.
Kuzco lijkt in te stemmen met Pacha's eisen, maar tijdens de reis naar het paleis vechten de twee op een instortende brug als Kuzco onthult dat hij nog steeds van plan is het dorp te vernietigen. Samen klimmen de twee uit de vallei, nadat de brug is ingestort. Tijdens hun zoektocht komen Yzma en Kronk in de jungle terecht en krijgen aanwijzingen van Bucky, een eekhoorn die Kuzco eerder was tegengekomen.
Kuzco en Pacha komen aan bij een wegrestaurant; zonder dat ze het weten zijn Yzma en Kronk hen daarheen gevolgd. Terwijl Kuzco zich beklaagt bij de kok, luistert Pacha Yzma's plan af en probeert Kuzco te waarschuwen dat ze van plan is hem te vermoorden; maar hij weigert te luisteren, ervan overtuigd dat Yzma loyaal is aan hem, en onthult dat hij van plan is op zijn woord terug te komen en Pacha's dorp te vernietigen. Als hij hoort dat Yzma van plan is hem te doden vanwege zijn egoïsme, verlaat hij het eethuis in zijn eentje en laat zich over aan een leven als een normale lama, voordat hij zich herenigt en zich verzoent met Pacha. Wanneer de twee terugkeren naar zijn huis om voorraden op te halen, ontdekken ze dat Yzma en Kronk zijn aangekomen, op zoek naar hen.
Pacha laat zijn familie Yzma en Kronk afleiden, zodat hij en Kuzco een voorsprong hebben om naar het paleis te reizen om een drankje te vinden om de effecten van de vloek ongedaan te maken; ze worden echter overvallen door Yzma en Kronk, die hen op een of andere manier voor zijn naar het paleis. Wanneer Yzma Kronk beveelt de twee te doden, aarzelt hij, wat haar ertoe aanzet hem en zijn koken te beledigen, wat hem ertoe aanzet haar te verraden, maar ze laat hem door een valluik vallen. Yzma roept dan de paleiswachters, die in dieren zijn veranderd, en laat hen denken dat zij Kuzco hebben vermoord, zodat het duo moet vluchten met een arm vol drankjes (Yzma heeft ze opzettelijk op de grond gegooid om te voorkomen dat Kuzco en Pacha de juiste zouden vinden), en tijdens hun achtervolging wordt Kuzco in verschillende dieren veranderd. Als het duo in het nauw gedreven wordt, vechten Kuzco en Yzma om de flesjes, waarbij ze er een verpletteren en Yzma in een kat veranderen.
Kuzco en Pacha gaan samen op zoek naar het drankje, dat Yzma weggrist, maar wordt uitgeschakeld door Kronk, die een geheime uitgang heeft gevonden. Pacha geeft Kuzco het drankje, en hij verandert weer in een mens. Later, nadat hij de gevolgen van zijn egoïsme heeft ingezien, neemt hij Pacha's voorstel aan om Kuzcotopia naar een naburige heuvel te verplaatsen. Later voegt hij zich bij Pacha en zijn familie in een kleiner resort, en elders wordt Kronk padvindersleider en traint hij een groep padvinders, waaronder Yzma als kat.
