Argentinië
Messi mocht voor zowel Spanje als Argentinië spelen omdat hij een dubbele nationaliteit had, maar hij besloot voor zijn vaderland, Argentinië, te spelen. Hij leidde het team naar de eindstrijd van het WK U-20 van 2005 door belangrijke doelpunten te maken in de knock-outfase. Messi maakte twee doelpunten in de finale tegen Nigeria, en Argentinië won met 2-1. Naast een medaille voor de winnaar kreeg Messi ook de Gouden Schoen voor de meeste doelpunten (6) en de Gouden Bal voor de beste speler.
Messi speelde zijn eerste wedstrijd met het seniorenteam op 17 augustus 2005 tegen Hongarije. Hij kwam op als invaller. Hij kreeg echter 45 seconden na de wedstrijd een rode kaart omdat hij per ongeluk een tegenstander in het gezicht sloeg terwijl Messi de tegenstander aan zijn shirt probeerde te trekken. Messi maakte zijn eerste doelpunt voor Argentinië in een vriendschappelijke wedstrijd tegen Kroatië op 1 maart 2006. Argentinië verloor de wedstrijd met 3-2. Hij werd door bondscoach José Pekerman geselecteerd voor het WK 2006. In de tweede wedstrijd van Argentinië tegen Servië werd hij hun jongste speler die op een WK speelde. Hij assisteerde ook bij een doelpunt dat de laatste was in de 6-0 overwinning. Dat doelpunt maakte hem de jongste doelpuntenmaker van het WK 2006.
Messi won met Argentinië ook de Olympische Spelen van 2008, want hij assisteerde Ángel Di Maria bij het doelpunt in de finale tegen Nigeria in Peking. Messi werd in 2011 aanvoerder van de nationale ploeg. Hij scoorde zijn eerste hattrick met het land in zijn 68e optreden tijdens een 3-1 overwinning tegen Zwitserland in februari 2012.
Op 21 juni 2016 brak hij het topscorerecord voor Argentinië door zijn 55e doelpunt te maken met een juweel van een vrije trap tegen de Verenigde Staten in de Copa América Centenario. Het werd beschouwd als de beste vrije trap die Messi tijdens zijn carrière heeft gescoord. Het record stond eerder op naam van Gabriel Batistuta met 54 doelpunten.
Pensioen
Op 26 juni verloor Argentinië in de finale van de Copa América Centenario na een 0-0 gelijkspel opnieuw met 4-2 van Chili op strafschoppen. Messi miste zijn penalty in de strafschoppenserie. Dit was Messi's derde opeenvolgende nederlaag in een belangrijke toernooifinale met Argentinië, en zijn vierde in totaal. Een dag na de wedstrijd kondigde Messi zijn afscheid van het internationale voetbal aan. In een emotioneel interview na de wedstrijd zei hij dat hij erg verdrietig was dat hij de penalty had gemist en ook dat hij in vier finales geen trofeeën had kunnen winnen.
Terugkeer van pensioen
Hij kwam in oktober 2016 uit zijn pensioen voor de WK-kwalificatiewedstrijden van 2018.
Na een trage start van het WK 2018 hielp hij Argentinië zich te kwalificeren voor de volgende ronde van de competitie door het eerste doelpunt te maken in de 2-1 overwinning op Nigeria.
Met de nieuwe coach, Lionel Scaloni, op weg naar 2021 won Argentinië in juni de Copa America. Met het doelpunt van Dimaria in de 11e minuut versloegen ze Brazilië met 1-0 op hun thuisgrond. Dat was een van de belangrijkste redenen voor Messi om de Ballon do'r voor de record 7e keer te winnen.
Halverwege het jaar 2022 versloegen Messi en het geweldige Argentijnse team samen met Lionel Scaloni Italië met 3-0 en wonnen de Finalissma-trofee.
