Alexander de Grote zou op de plaats van Antiochië gekampeerd hebben, en een altaar gewijd hebben aan Zeus Bottiaeus
Na Alexanders dood in 323 v. Chr. verdeelden zijn generaals het gebied dat hij had veroverd. Seleucus I Nicator kreeg het gebied van Syrië, en hij stichtte vier "zustersteden" in het noordwesten van Syrië - Antiochië, Seleucia Pieria, Apamea en Laodicea-aan-de-Zee. Hoewel Seleucia Pieria aanvankelijk de Seleucidische hoofdstad in Noordwest-Syrië was, steeg Antiochië er spoedig bovenuit om de Syrische hoofdstad te worden.
De oorspronkelijke stad van Seleucus werd aangelegd naar het voorbeeld van het plan van Alexandrië door de architect Xenarius. De nieuwe stad werd bevolkt door een mengeling van plaatselijke kolonisten, Atheners uit de nabijgelegen stad Antigonië, Macedoniërs en Joden (die vanaf het begin een volledige status kregen). De totale vrije bevolking van Antiochië bij haar stichting wordt geschat op 17.000 tot 25.000, slaven en inheemse kolonisten niet meegerekend. Tijdens de late hellenistische periode en de vroeg-Romeinse periode bereikte de bevolking een hoogtepunt van meer dan 500.000 inwoners (de schattingen variëren van 400.000 tot 600.000) en was het de derde grootste stad ter wereld na Rome en Alexandrië. Tegen de 4e eeuw bedroeg de afnemende bevolking van Antiochië volgens Chrysostom ongeveer 200.000, een cijfer waarin de slaven weer niet zijn meegerekend.
Antiochië werd de hoofdstad en hofstad van het westelijke Seleucidische rijk onder Antiochus I. Zijn tegenhanger in het oosten was Seleucia aan de Tigris.
De Romeinen voelden en spraken een grenzeloze minachting uit voor de hybride Antiochenes; maar hun keizers begunstigden de stad vanaf het begin, omdat zij er een geschikter hoofdstad voor het oostelijk deel van het rijk in zagen dan Alexandrië ooit zou kunnen zijn, vanwege de geïsoleerde ligging van Egypte. Tot op zekere hoogte probeerden zij er een oostelijk Rome van te maken. Het grootste belang van Antiochië onder het keizerrijk ligt in zijn relatie tot het christendom.
Misschien geëvangeliseerd door Petrus, volgens de traditie waarop het Antiochense patriarchaat nog steeds zijn aanspraak op het primaat baseert (vgl. Hand. xi.), en zeker door Barnabas en Paulus, die hier zijn eerste christelijke preek hield in een synagoge, waren de bekeerlingen de eersten die christenen werden genoemd (Hand. 11:26).
In 638, tijdens het bewind van de Byzantijnse keizer Heraclius, werd Antiochië veroverd door de moslim-Arabieren tijdens de Slag bij de IJzeren Brug, en werd het in het Arabisch bekend als أنطاكيّة Antākiyyah.
In de afgelopen jaren hebben de overblijfselen van de Romeinse en laat-antieke stad ernstige schade opgelopen als gevolg van bouwwerkzaamheden in verband met de uitbreiding van Antakya. In de jaren 1960 werd de laatste overgebleven Romeinse brug gesloopt om plaats te maken voor een moderne brug met twee rijstroken. De noordelijke rand van Antakya is de laatste jaren snel gegroeid, en deze bouw heeft grote delen van de antieke stad blootgelegd, die vaak met bulldozers worden platgewalst en zelden door het plaatselijke museum worden beschermd.
