In het begin zei Pompeius dat hij Caesar kon verslaan en legers kon oprichten door alleen maar met zijn voet op de grond van Italië te stampen, maar in het voorjaar van 49 voor Christus stak Caesar de Rubicon over en veegden zijn legioenen over het schiereiland. Pompeius verliet Rome en nam zijn legioenen mee naar het zuiden in de richting van Brundisium. Pompeius was van plan zijn leger op te bouwen en oorlog te voeren tegen Caesar in het oosten. Noch Pompeius, noch de Senaat dacht eraan om de grote schatkist mee te nemen, waarschijnlijk omdat ze dachten dat Caesar die niet voor zichzelf zou durven nemen. Het werd achtergelaten in de Tempel van Saturnus toen Caesar en zijn troepen Rome binnenkwamen.
Nauwelijks ontsnapt aan Caesar in Brundisium, Pompeius stak over naar Epirus. Daar had Pompeius tijdens de Spaanse veldtocht van Caesar een grote troepenmacht verzameld in Macedonië, met negen legioenen plus contingenten van de Romeinse geallieerden in het oosten. Zijn vloot controleerde de Adriatische Zee. Desondanks slaagde Caesar erin om in 49 november voor Christus naar Epirus over te steken en Apollonia te veroveren.
Pompeius vocht tegen Caesar in de Slag bij Dyrrhachium (48 voor Christus), waarbij Caesar 1000 man verloor en Pompeius 2000. Omdat hij er niet in slaagde om op het moment van Caesar's nederlaag te vervolgen, gooide Pompeius de kans weg om Caesars veel kleinere leger te vernietigen. Zoals Caesar zelf zei: "Vandaag zou de vijand gewonnen hebben, als ze een commandant hadden die een winnaar was" (Plutarch, 65).
Volgens Suetonius was het op dit punt dat Caesar zei dat "die man (Pompeius) niet weet hoe hij een oorlog moet winnen". Met Caesar op de rug vluchtten de conservatieven onder leiding van Pompeius naar Griekenland. Caesar en Pompeius hadden hun laatste confrontatie met de Slag bij Pharsalus in 48 voor Christus. De gevechten waren bitter voor beide partijen, en hoewel Pompeius naar verwachting zou winnen, leidde de briljante tactiek en de superieure vechtkunsten van Caesar's veteranen tot een overwinning voor Caesar. Pompeius ontmoette zijn vrouw Cornelia en zijn zoon Sextus Pompeius op het eiland Mytilene. Hij vroeg zich toen af waar hij naartoe moest. Hij rende naar Egypte.
Nadat hij in Egypte was aangekomen, werd het lot van Pompeius bepaald door de adviseurs van de jonge koning Ptolemaeus XIII. Terwijl Pompeius voor de kust wachtte, werd de prijs voor het bieden van een toevluchtsoord met Caesar al op weg naar Egypte besproken; de eunuch Pothinus van de koning won het. Volgens Plutarch keek Cornelia angstig toe vanaf de triomf, toen Pompeius met een paar kameraden in een klein bootje vertrok en op weg ging naar een welkomstfeestje aan de Egyptische kust. Toen Pompeius van de boot afkwam, werd hij doodgestoken door mannen die de bevelen van Pothinus opvolgden.
Pompeius stierf op een dag na zijn 59e verjaardag. Zijn lichaam bleef aan de kustlijn, om door zijn trouwe vrije man Philip te worden gecremeerd op de rotte planken van een vissersboot. Zijn hoofd en zeehond werden aan Caesar voorgesteld, die volgens Plutarch om deze belediging van de grootheid van zijn vroegere bondgenoot rouwde. Caesar bestrafte zijn moordenaars en hun Egyptische mede-samenzweerders en doodde zowel Achillas als Pothinus. Pompeius' as werd uiteindelijk teruggegeven aan Cornelia, die ze naar zijn landhuis in de buurt van Alba bracht.
Cassius Dio beschrijft de reacties van Caesar met scepsis. Hij denkt dat Pompeius' eigen politieke misvattingen, in plaats van verraad, de oorzaak waren van zijn ondergang. In Appian's verslag van de burgeroorlog laat Caesar het afgehakte hoofd van Pompeius in Alexandrië begraven, in de grond die gereserveerd is voor een nieuwe tempel voor de godin Nemesis. De goddelijke functies van Nemesis (~ lot) omvatten de bestraffing van overmoed (trots). Voor Plinius staat de vernedering van Pompeius' einde in contrast met zijn oversized portretkop, bezaaid met parels, en gedragen in processie tijdens zijn grootste triomf.
