In 50 v. Chr. beval de Senaat onder leiding van Pompeius Caesar zijn leger te ontbinden en naar Rome terug te keren omdat zijn ambtstermijn als gouverneur erop zat. Caesar dacht dat hij vervolgd zou worden als hij Rome binnenkwam zonder de immuniteit die een magistraat geniet. Pompeius beschuldigde Caesar van insubordinatie en verraad.
De Rubicon oversteken
Caesar en zijn leger naderden Rome en staken in 49 v. Chr. de Rubicon over, een ondiepe rivier in Noordoost-Italië. Dit was het punt waar geen enkel leger verder mocht gaan. De rivier markeerde de grens tussen Gallië Cisalpina in het noorden en Italië zelf in het zuiden. Het oversteken van de Rubicon veroorzaakte een burgeroorlog. Pompeius, de wettige consul, en zijn vrienden vluchtten uit Rome toen het leger van Caesar naderde.
Pompeius wist te ontsnappen voordat Caesar hem gevangen kon nemen. Caesar besloot naar Spanje te trekken, terwijl hij Italië onder controle van Marcus Antonius liet. Caesar maakte een verbazingwekkende mars van 27 dagen naar Spanje, waar hij de luitenants van Pompeius versloeg. Daarna keerde hij terug naar het oosten, om Pompeius in Griekenland uit te dagen. Daar, in juli 48 v. Chr., voorkwam Caesar ternauwernood een catastrofale nederlaag bij Dyrrhachium. Later dat jaar versloeg hij Pompeius op beslissende wijze in de Slag bij Pharsalus.
Eindelijk een dictator
In Rome werd Caesar benoemd tot Dictator, met Marcus Antonius als zijn meester te paard (tweede in bevel). Caesar zat zijn eigen verkiezing tot een tweede consulaat voor en legde vervolgens na elf dagen dit dictatorschap neer.
Eind 48 v. Chr. werd hij opnieuw tot dictator benoemd, met een ambtstermijn van een jaar. Caesar achtervolgde Pompeius vervolgens naar Egypte, waar Pompeius spoedig werd vermoord. Caesar raakte vervolgens betrokken bij een Egyptische burgeroorlog tussen de kinderfarao en zijn zuster, echtgenote en mederegent-koningin Cleopatra. Misschien als gevolg van de rol van de farao in de moord op Pompeius, koos Caesar de kant van Cleopatra. Hij zou hebben gehuild bij het zien van het hoofd van Pompeius, dat hem door de farao ten geschenke was aangeboden. Hoe dan ook, Caesar versloeg de troepen van de farao in 47 v. Chr. en installeerde Cleopatra als heerser.
Caesar en Cleopatra vierden hun overwinning met een triomftocht over de Nijl in de lente van 47 v. Chr. De koninklijke schuit werd vergezeld door 400 andere schepen, waarmee Caesar kennismaakte met de luxueuze levensstijl van de Egyptische farao's. Caesar en Cleopatra zijn nooit getrouwd; de Romeinse wet erkende alleen huwelijken tussen twee Romeinse burgers. Caesar zette zijn relatie met Cleopatra voort tijdens zijn laatste huwelijk, dat 14 jaar duurde - in Romeinse ogen was dit geen overspel - en verwekte mogelijk een zoon die Caesarion heette. Cleopatra bezocht Rome meer dan eens en verbleef in de villa van Caesar, buiten Rome aan de overkant van de Tiber.
In 46 v. Chr. versloeg Caesar Cato en de restanten van de aanhangers van Pompeius in Afrika. Hij werd toen voor tien jaar tot dictator benoemd. In twee jaar tijd bracht hij talrijke veranderingen aan in het Romeinse bestuur om de Republiek te verbeteren. Veel van deze veranderingen waren bedoeld om het leven van gewone mensen te verbeteren. Eén voorbeeld, dat is blijven bestaan, was zijn hervorming van de kalender tot het huidige formaat, met om de vier jaar een schrikkeldag. In februari 44 v. Chr., één maand voor zijn moord, werd hij benoemd tot Dictator voor het leven.
Moordaanslag
Op de Ides van maart (15 maart; zie Romeinse kalender) van 44 v. Chr. moest Caesar verschijnen op een zitting van de Senaat. Marcus Antonius vreesde het ergste en ging Caesar voor. De samenzweerders verwachtten dit en zorgden ervoor dat iemand hem zou onderscheppen.
Volgens Eutropius namen ongeveer zestig of meer mannen deel aan de moordaanslag. Hij werd 23 keer gestoken. Volgens Suetonius stelde een arts later vast dat slechts één wond, de tweede in zijn borst, dodelijk was geweest. De laatste woorden van de dictator zijn niet met zekerheid bekend, en zijn een omstreden onderwerp onder zowel geleerden als historici. De versie die het best bekend is in de Engelssprekende wereld is de Latijnse zin Et tu, Brute? ("Jij ook, Brutus?"). In Shakespeare's Julius Caesar, is dit de eerste helft van de regel: "Et tu, Brute? Val dan, Caesar". Volgens Plutarchus stapte Brutus na de moord naar voren alsof hij iets wilde zeggen tegen zijn mede-senatoren; zij vluchtten echter het gebouw uit. Brutus en zijn metgezellen marcheerden vervolgens naar het Capitool, terwijl ze hun geliefde stad toeriepen: "Volk van Rome, we zijn weer vrij!". Zij werden met stilte begroet, want de burgers van Rome hadden zich in hun huizen opgesloten zodra het gerucht over wat er gebeurd was, de ronde begon te doen.
Op het forum werd een wassen beeld van Caesar opgericht met daarop de 23 steekwonden. Een menigte die zich daar had verzameld, stichtte brand, waardoor het forum en de aangrenzende gebouwen zwaar werden beschadigd. In de chaos die daarop ontstond, vochten Marcus Antonius, Octavianus (de latere Augustus Caesar) en anderen een reeks van vijf burgeroorlogen uit, die zouden uitmonden in de vorming van het Romeinse Rijk.
Het Romeinse keizerrijk en zijn keizers waren zo belangrijk in de geschiedenis dat het woord Caesar in sommige Europese landen als titel werd gebruikt om keizer aan te duiden, zelfs lang nadat het Romeinse keizerrijk verdwenen was. Zo werd de keizer van Duitsland tot het jaar 1919 na Christus keizer genoemd en die van Rusland tot 1917 tsaar.