De Portugezen kwamen aan op het eiland São Tomé op 21 december 1471 en op het eiland Príncipe op 17 januari 1492. Omdat deze dagen gewijd waren aan heiligen, kregen beide eilanden heiligennamen. Het eiland S. Antão, de vroegere naam van het eiland Príncipe, werd in 1500 veranderd om de prins van Portugal te eren.
De officiële historische versie zegt dat het land onbewoond was vóór de komst van de Portugese zeelieden.
De eerste succesvolle Portugese vestiging in de archipel was in 1493. De vulkanische grond van de eilanden bleek goed te zijn voor suikergewassen. Er was hard werk nodig om de suikergewassen te verbouwen en te oogsten. Slaven werden uit Portugal gehaald om het werk te doen. Omdat andere landen meer suiker gingen produceren, konden de eilanden er geen geld meer aan verdienen. In plaats daarvan werd het een pleisterplaats voor de slavenhandel.
In de 19e eeuw werden koffie en cacao geteeld. Deze werden succesvol. Tegen 1908 was het land de grootste producent van cacao. Het is het belangrijkste gewas voor het land.
Op 3 februari 1953 vond het bloedbad van Batepá plaats. Bij dit bloedbad werden honderden lokale mensen vermoord door Portugese kolonisten. De Portugezen wilden arbeiders voor de gewassen. De lokale bevolking zei dat ze als slaven werden gebruikt. De gouverneur gaf het leger opdracht om de lokale bevolking die niet wilde werken, mee te nemen.
Aan het eind van de jaren vijftig wilde een groep onafhankelijk worden. Zij werden de MLSTP (Beweging voor de Bevrijding van São Tomé en Príncipe) genoemd. In 1974 slaagden zij erin Marcelo Caetano als hun leider af te zetten. Op 12 juli 1975 werd São Tomé en Príncipe een onafhankelijk land. De eerste president was Manuel Pinto da Costa. Hij was de secretaris-generaal van de MLSTP.
Tot 1990 was de MLSTP de enige politieke partij. De grondwet werd gewijzigd om andere politieke partijen toe te laten. De nieuwe Partij van de Democratische Convergentie (PCD) behaalde de meeste zetels in de Nationale Assemblee. Miguel Trovoada werd tot president gekozen.