In 1955 ging Mansfield naar New York City. Ze verscheen in de Broadway productie van Will Success Spoil Rock Hunter? De critici prezen haar optreden. Ze verscheen in meer dan 400 shows van het stuk tussen 1955 en 1956.
Ze ging naar Hollywood in 1956. 20th Century Fox tekende haar voor een zesjarig contract in een poging de getroebleerde Marilyn Monroe te vervangen. Haar eerste hoofdrol was Jerri Jordan in The Girl Can't Help It (1956).
Tijdens de productie verscheen ze nog op Broadway in Will Success Spoil Rock Hunter? De filmstudio kocht uiteindelijk haar contract af, en sloot de show af. In 1957 verscheen ze in een filmversie van het stuk.
Mansfields films zijn onder meer The Wayward Bus (1957), Too Hot to Handle (1960) en Promises! Promises! (1963). Ze won de Golden Globe voor Most Promising Newcomer - Female voor The Wayward Bus. Op televisie trad ze op als gast in dramaseries, spelshows, variétéshows en vele talkshows.
Mansfield was één van Hollywoods originele blonde bommenhells. Toen de vraag naar grote borsten in het begin van de jaren zestig afnam, werd ze een kassucces.
Ze bleef echter een populaire beroemdheid. Haar optredens in nachtclubs en zomertheaters trokken veel publiek. Ze maakte goedkope "indies" en Europese melodrama's en komedies.
Mansfield werd de eerste grote Amerikaanse actrice met een naakte hoofdrol in een Hollywoodfilm. De film was Promises! Promises! Hugh Hefner publiceerde naaktfoto's van Mansfield op de filmset in het juni 1963 nummer van Playboy. Hij werd voor de rechtbank van Chicago gesleept op beschuldiging van obsceniteit.