Carthago was een rivaal voor de macht in de Middellandse Zee voor de Romeinse Republiek, die de hele westelijke Middellandse Zee wilde overnemen. Carthago vormde daarvoor een groot obstakel. In 264 v. Chr. gingen de Romeinen daarom in op een smeekbede om hulp van enkele opstandelingen in Messina, en landden met een leger op Sicilië. Dit was het begin van de Eerste Punische Oorlog. De Romeinen vielen toen de Carthaagse bezittingen op Sicilië binnen, en de Carthaagse generaals konden hen niet tegenhouden. Zelfs op zee waren de Romeinen in staat de Carthaagse bireme-schepen te kopiëren en verschillende grote overwinningen op zee te behalen, hoewel de Carthagers al lang op zee hadden gevochten en de Romeinen hier nieuw in waren.
Uiteindelijk nam een generaal genaamd Hamilcar Barca de Carthaagse verdediging op zich in plaats van de veel oudere, minder energieke Hanno. Hamilcar zag onmiddellijk in dat het nutteloos was om het superieure Romeinse leger in een open strijd tegemoet te treden, dus besloot hij om de Romeinen uit te putten door middel van raids en aanvallen. Deze tactiek was iets doeltreffender tegen de trage, zwaar gepantserde Romeinse troepen. Uiteindelijk konden de Romeinen echter Lilybaeum innemen, de belangrijkste vesting van de Carthagers op Sicilië. Dit maakte een einde aan de macht van Carthago op Sicilië en beëindigde de Eerste Punische Oorlog.
In de Tweede Punische Oorlog voerde Hannibal Barca in 218 v. Chr. het Carthaagse leger door Spanje, Zuid-Gallië en over de Alpen naar Italië. Daar raakte hij slaags met de Romeinse Republiek in 3 grote veldslagen: de slag bij de rivier de Trebia, de slag bij het meer van Trasmine, en de slag bij Cannae. Hannibal versloeg de Romeinen in verbluffende overwinningen in elk van deze veldslagen. Hij slaagde er echter niet in Rome in te nemen, en moest zich uiteindelijk terugtrekken naar Carthago, waar hij door Scipio Africanis in de slag bij Zama werd verslagen. De Romeinen verwoestten Carthago in 146 voor Christus, in de derde Punische oorlog. De Carthagers die overleefden, ongeveer 50.000 in getal, werden als slaven verkocht.
