Seizoen 1
De show opent met de zelfmoord van Mary Alice Young, een huisvrouw die op Wisteria Lane woont. Daarna vertelt Mary Alice over haar 4 vriendinnen: Susan Mayer - een gescheiden moeder die verliefd wordt op haar nieuwe buurman Mike Delfino; Bree Van de Kamp - schijnbaar "de perfecte huisvrouw en de perfecte moeder"; Gabrielle Solis - een voormalig model die met een rijke man is getrouwd, maar ze heeft een affaire met haar tienertuinman; en Lynette Scavo - die 4 kinderen heeft en haar man de hele tijd op zijn werk. Terwijl ze proberen de beste moeders en huisvrouwen te zijn, proberen ze te begrijpen waarom Mary Alice zelfmoord heeft gepleegd, en ze vinden een mysterieuze brief en een cassette met een opname van Mary Alice waarop staat dat haar echte naam Angela is.
Seizoen 2
In seizoen 2 woont Betty Applewhite, een nieuwe buurvrouw in Wisteria Lane met hun twee kinderen Mathew en Caleb, Caleb denkt dat zijn moeder in Chicago Melanie Foster, de vriendin van Mathew, heeft vermoord - nadat de verteller vertelt dat Mathew in werkelijkheid Melanie vermoordt na een gevecht, zal hij worden gedood door de SWAT. Ondertussen wordt Danielle verliefd op hem en later vluchten ze van huis weg (voordat hij zal worden gedood). Dan wordt Bree's man Rex vermoord door George Williams een apotheker, omdat hij veel van haar houdt. Lynette besluit te gaan werken en haar man Tom moet bij hun kinderen zijn. Aan het einde van het seizoen volgt Lynette Tom naar Atlantic City en daar ziet ze dat hij een affaire heeft met Nora Huntington (Lynette kende haar niet), maar dan ziet Lynette dat het een onenigheid was en zijn ze gelukkig samen. Susan en Mike houden nu van elkaar en gaan trouwen, maar aan het eind komt Orson Hodge hem te hulp. Gabrielle is zwanger van haar tuinman John en Carlos en Gaby besluiten hem te plagen. Na de val van Gabrielle's trap verloor ze het kind en besloten ze een draagmoeder te nemen omdat Gaby nu geen kind kon krijgen. Het geheim is de hele tijd wat er gebeurt in Chicago als Melanie sterft.
Seizoen 3
Seizoen 3 begint zes maanden na seizoen 2. Bree is gaan daten met Orson Hodge, niet wetende dat hij Mike Delfino heeft overreden, die op weg was om Susan ten huwelijk te vragen. Lynette is gekalmeerd na het feit dat Tom nog een kind heeft, maar ze ergert zich als Nora probeert altijd deel uit te maken van het gezin, terwijl ze het gevoel heeft dat ze alleen Tom's dochter Kayla erbij kan betrekken. Mike ligt nog steeds in coma, 6 maanden nadat hij door Orson werd overreden. Gabrielle en Carlos gaan scheiden. Wanneer Gaby moet zorgen voor Xiao-Mei, die het kind van Carlos en Gabrielle draagt, maakt dat haar woedend, aangezien zij de vrouw was met wie Carlos vreemdging.
Twee weken later ontwaakt Mike uit zijn coma. Hij lijdt aan geheugenverlies en kan zich niets herinneren van de dag dat hij naar Wisteria Lane verhuisde. Edie is erbij als Mike wakker wordt, en omdat ze verliefd is op Mike vertelt ze hem dat Susan hem als oud vuil heeft behandeld, en dat ze nooit echt van hem heeft gehouden.
