Er is weinig bekend over de regeerperiode van Hotepsekhemwy. Uit bewijsmateriaal blijkt dat hij de troon kreeg na een periode van politieke strijd. In deze periode waren er verschillende koningen die slechts zeer kort regeerden, zoals Horus "Vogel" en Sneferka. Sneferka zou een naam kunnen zijn die koning Qaa korte tijd gebruikte. Het graf van koning Qaa werd geroofd aan het eind van de eerste dynastie, en werd gerestaureerd tijdens de regering van Hotepsekhemwy. De beroving van de begraafplaats en de verzoenende betekenis van de naam Hotepsekhemwy kunnen aanwijzingen zijn voor een dynastieke strijd. De koningen Sneferka en Horus "Vogel" werden uit latere koningslijsten weggelaten, misschien omdat hun strijd om de Egyptische troon leidde tot de ineenstorting van de eerste dynastie.
Een nieuwe koninklijke residentie genaamd "Horus de stralende ster" gebouwd voor Hotepsekhemwy. Hij bouwde ook een tempel bij Buto voor de god Netjer-Achty en stichtte de "Kapel van de Witte Kroon". De witte kroon, de hedjet, is een symbool van Opper-Egypte. Dit is een aanwijzing voor de oorsprong van Hotepsekhemwy's dynastie, en wijst op een waarschijnlijke bron van politieke macht. Er is geen vermelding van een Sed-feest, waaruit blijkt dat Hotepsekhemwy niet langer dan 30 jaar kan hebben geregeerd. Het Sed festival werd gevierd als de verjaardag van een regeerperiode van 30 jaar.
De oude Egyptische historicus Manetho schreef dat tijdens zijn bewind "een kloof bij Bubastis openging en velen omkwamen". Hoewel Manetho schreef in de 3e eeuw voor Christus - meer dan tweeduizend jaar later - kan het verhaal gebaseerd zijn op feiten, aangezien de regio bij Bubastis bekend staat als seismisch actief.