De 30 teams in de MLB zijn verdeeld in twee divisies: American en National. Elke league is verdeeld in drie divisies: Oost, Centraal en West. Sinds het seizoen 2013 heeft elke divisie vijf ploegen. De meest recente verandering vond plaats na het seizoen 2012, toen de Houston Astros verhuisden van de NL Central naar de AL West.
Elk team in de Major League Baseball speelt een seizoen van 162 wedstrijden. Het seizoen begint in april (of soms eind maart) en eindigt in oktober. De ploegen spelen het meest tegen ploegen uit hun eigen divisie, en spelen zeer weinig (niet meer dan zes) wedstrijden tegen ploegen uit de andere divisie. De ploegen spelen gewoonlijk tegen elkaar in reeksen van drie of vier wedstrijden per keer. Indien een wedstrijd wordt afgelast wegens slecht weer, kan deze later worden gehouden, soms als onderdeel van een doubleheader (twee wedstrijden op één dag). Soms worden deze wedstrijden niet opnieuw gehouden als dat geen invloed zou hebben op de plaats van één van beide ploegen in het klassement (de lijst van ploegen gerangschikt naar hun aantal gewonnen en verloren wedstrijden).
De ploegen die het hoogst gerangschikt staan na dit reguliere seizoen komen in een na-seizoen van "playoff"-wedstrijden. Ploegen die aan het eind van het seizoen gelijk staan mogen nog een wedstrijd spelen om te beslissen welke ploeg(en) naar de playoffs gaan. De playoff-wedstrijden bepalen de kampioen voor elk van de twee leagues.
In juli zijn er drie dagen waarop de ploegen geen normale wedstrijden spelen, en een groep van de beste spelers speelt in de "Major League Baseball All-Star Game". Deze periode wordt de "All-Star Break" genoemd, en het wordt beschouwd als het punt waarop de helft van het seizoen voorbij is. Sommige wedstrijden aan het begin van het reguliere seizoen zijn ook in andere landen gespeeld, zoals Japan.
Er is één verschil tussen wedstrijden die in de American League worden gespeeld en wedstrijden die in de National League worden gespeeld. De ploegen in de American League spelen met een "designated hitter", een speler die in de plaats van de werper slaat en niet in het veld speelt. In de National League moet de werper samen met de andere spelers aan slag. In wedstrijden tussen ploegen uit beide leagues wordt de regel gehanteerd die de thuisploeg gewoonlijk hanteert.
Playoffs
Aan het eind van elk seizoen spelen tien teams in de play-offs. Vijf ploegen uit de AL, en vijf ploegen uit de NL spelen in de play-offs. De ploeg uit de West, Central, of East division van elke league met de meeste overwinningen haalt de playoffs (een ploeg met het beste record in zijn divisie wordt "zijn divisie gewonnen" genoemd). De volgende twee beste ploegen in de AL en de volgende twee beste ploegen in de NL mogen ook deelnemen aan de play-offs. Zij worden "wild card"-teams genoemd. De eerste play-off ronde wordt de Wild Card game genoemd. De twee wild card teams van elke league spelen tegen elkaar in een één-game play-off. De winnaar van elke wedstrijd gaat door naar de Division Series. Het team met het beste record in elke divisie speelt tegen de winnaar van de Wild Card wedstrijd van zijn divisie. De divisiewinnaar met het op één na beste record speelt tegen de divisiewinnaar met het op twee na beste record.
In de Division Series spelen de teams "best out of 5". Als het ene team het andere drie keer verslaat, gaat het winnende team door naar de volgende ronde van de playoffs. De teams die verliezen liggen uit de play-offs. De AL-teams die winnen, spelen in de AL Championship Series. De NL-teams die winnen, spelen in de NL Championship Series. De Championship Series is "best out of 7 games". Als het ene team het andere vier keer verslaat, gaat het winnende team door naar de volgende ronde van de playoffs. Na de Championship Series zijn er nog maar twee teams over.
World Series
Deze twee ploegen spelen tegen elkaar in de World Series, die ook een "best out of 7 games"-serie is. De winnaar van de World Series is de kampioen van de competitie.