In 1886 beschreef Adolf Mayer voor het eerst de tabaksmozaïekziekte die tussen planten kon worden overgedragen, vergelijkbaar met bacteriële infecties.
In 1892 leverde Dmitri Ivanovsky het eerste concrete bewijs voor het bestaan van een niet-bacterieel infectieus agens. Hij beweerde dat besmet sap besmettelijk bleef, zelfs na filtering door fijnste filters.
In 1898 repliceerde Martinus Beijerinck onafhankelijk Ivanovsky's filtratie-experimenten en toonde vervolgens aan dat de infectiekiem zich kon reproduceren en vermenigvuldigen in de gastheercellen van de tabaksplant. Beijerinck bedacht de term "virus" om aan te geven dat de veroorzaker van de tabaksmozaïekziekte van niet-bacteriële aard was.
Het tabaksmozaïekvirus was het eerste virus dat werd gekristalliseerd. Dit werd bereikt door Wendell Meredith Stanley in 1935, die ook aantoonde dat TMV actief blijft, zelfs na kristallisatie. Voor zijn werk kreeg hij in 1946 1/3 van de Nobelprijs voor Scheikunde. De eerste elektronenmicroscopische opnamen van TMV werden gemaakt in 1939.
In 1955 toonden Heinz Fraenkel-Conrat en Robley Williams aan dat gezuiverd TMV RNA en zijn capsid (mantel) eiwit zich vanzelf assembleren tot functionele virussen, hetgeen erop wijst dat dit de meest stabiele structuur is (die met de laagste vrije energie). De kristallograaf Rosalind Franklin werkte ongeveer een maand voor Stanley in Berkeley en ontwierp en bouwde later een model van TMV voor de Wereldtentoonstelling van 1958 in Brussel. In 1958 speculeerde zij dat het virus hol was, niet vast, en veronderstelde zij dat het RNA van TMV enkelstrengs is. Na haar dood werd bewezen dat deze veronderstelling juist was.
Het onderzoek naar de tabaksmozaïekziekte en de daaropvolgende ontdekking van de virale aard ervan waren van groot belang voor de totstandkoming van de algemene begrippen van de virologie.
