Profumo's politieke carrière werd geruïneerd door een combinatie van gebeurtenissen. Hij en zijn vrouw accepteerden een uitnodiging van Lord Astor om een weekend door te brengen op diens landgoed, Clivedon. Tijdens dat weekend zag hij Christine Keeler naakt uit het zwembad stappen. Profumo vroeg haar telefoonnummer, en ze werden geliefden. Helaas voor Profumo had zij ook een affaire met de Russische marine attaché en spion, Jevgeni Ivanov. Toen MI5 dit ontdekte na een tip, beëindigde Profumo de affaire. Geruchten deden de ronde en hij werd in het Lagerhuis rechtstreeks aan de tand gevoeld over zijn relatie. In een persoonlijke verklaring aan het Lagerhuis ontkende Profumo de beschuldiging. Dit was misschien wel zijn grootste fout. Hij bekende uiteindelijk zijn affaire en nam ontslag uit de regering en uit het parlement.
Profumo werd later (1975) onderscheiden met de CBE voor diensten aan goede doelen.