In zijn NFL carrière (duurde van 1996 tot 2010), toonde Owens veel talent in de vijf teams waar hij voor speelde. Hij zorgde echter voor nog meer controverse (ruzies). Owens stond bekend om zijn trash-talking, over-the-top touchdown celebrations (vaak meer om het de tegenstander in te wrijven dan om zijn eigen team op te hitsen), en off-field drama, waar hij verschillende shirtless workouts heeft geholpen, gastheer is van een reality show (The T.O. Show), en model heeft gestaan voor kledingbedrijven. Ondanks alle aandacht die hij kreeg, heeft Owens nooit een Super Bowl gewonnen. Owens is de enige speler die gescoord heeft op alle 32 teams in de competitie. (Hij heeft werkelijk in alle teams minstens twee keer gescoord.)
San Francisco 49ers
Owens werd opgesteld door de San Francisco 49ers in de 3e Ronde van de 1996 NFL Draft. Dit verenigde Owens met Jerry Rice. Owens' eerste carrière score kwam op een 45-yard touchdown van Steve Young tegen de Cincinnati Bengals om het spel gelijk te trekken in een overwinning. Owens ontpopte zich later als de #1 bedreiging in San Francisco.
In 2000 dreef Owens de spot (plaagde) met de Dallas Cowboys nadat hij tweemaal had gescoord van quarterback Jeff Garcia. Omdat de Cowboys thuis waren, stond Owens twee keer te vieren op de Dallas ster. Het resultaat was dat Cowboys runningback Emmitt Smith zijn helm in de grasmat sloeg om wraak te nemen nadat hij zelf had gescoord. Owens scoorde voor een tweede keer, en ging weer op de ster staan. Echter, verdediger George Teague stootte Owens af. Owens werd geroepen voor onsportief gedrag en werd voor een week geschorst door zijn hoofdcoach, terwijl Teague werd uitgeworpen door de officials.
Later met de 49ers pakte Owens onder meer pom-poms van 49ers cheerleaders en juichte met hen mee, en haalde een sjabloon uit zijn sok om een touchdown bal te signeren.
Vertrek van de 49ers
Na een ruzie met enkele 49ers front office leden, besloten Owens en het team om na het seizoen 2003 uit elkaar te gaan. Philadelphia quarterback Donovan McNabb wilde dat Owens een Eagle bleef, net als vele Eagles fans. Owens werd zelfs overgeplaatst naar de Baltimore Ravens, maar Owens vocht het recht van de 49ers aan om de ruil te maken en maakte duidelijk dat hij niet naar Baltimore wilde. Owens won uiteindelijk de zaak, en werd naar de Philadelphia Eagles gestuurd nadat de Ravens, 49ers, en Eagles akkoord gingen met een zeldzame 3-team trade.
Philadelphia Eagles
Owens had een geweldig seizoen in 2004 op het veld (ving 14 TDs), ondanks een gebroken been van Cowboys safety Roy Williams. Owens' belangrijkste viering was het kopiëren van de dans van Ravens linebacker Ray Lewis in een overwinning tegen de Ravens. T.O. hielp de Philadelphia Eagles aan een optreden in Super Bowl XXXIX. Owens' controverse was echter op zijn hoogtepunt. Hij had verschillende vetes met McNabb en het management van de Eagles. Hij werd door Phili voor het grootste deel van het seizoen 2005 geschorst. Dat was de laatste van Owens' tijd bij de Eagles.
Dallas Cowboys
Owens tekende een driejarig contract bij de Dallas Cowboys in 2006. Owens (en ster QB Tony Romo) beleefden een goede drie jaar. Opvallende touchdown vieringen bij de Cowboys waren het slapen op een bal en het pakken van popcorn van een fan om op zijn gezichtsmasker te gooien. De enige andere vorm van controverse toen Owens bij de Cowboys zat was toen hij in het gezicht spuugde van cornerback DeAngelo Hall, die volgens Owens "de hele dag in zijn gezicht had gezeten". Owens kreeg een boete, maar de twee spelers maakten het goed met de hulp van Deion Sanders. Owens produceerde goed gedurende de rest van zijn tijd in Dallas, maar werd vrijgelaten na het seizoen 2008.
Buffalo Bills
Owens tekende bij de Buffalo Bills in 2009. Hij speelde redelijk goed tijdens zijn enige seizoen in Buffalo. Hij ving ook een 98-yard touchdown pass, een lange carrière. Owens produceerde echter niet zoals Buffalo hoopte toen ze hem betaalden, en dus werd hij niet ontslagen. Owens kreeg echter de verdienste dat hij helemaal niet publiekelijk klaagde, vooral omdat dat wel heel gemakkelijk zou zijn geweest omdat de Bills het zo slecht deden.
Cincinnati Bengals
Bij de Cincinnati Bengals zaten Owens en vriend Chad Ochocinco, die dezelfde soort touchdown-vieringen had, in hetzelfde team. Owens leidde de Bengals (inclusief Ochocinco) met 983 ontvangende yards, maar raakte geblesseerd en miste de laatste twee wedstrijden van het 2010 seizoen. Owens werd pas in oktober 2011 vrijgegeven om te spelen. Niemand wilde hem contracteren.
Allen Wranglers
Owens tekende bij de Allen Wranglers van de Indoor Football League voor hun voorjaarsseizoen van 2012. Hij was ook hun mede-eigenaar. Owens ving drie touchdowns in zijn eerste wedstrijd voor de Wranglers. In die periode doken er echter berichten op dat Owens blut was.
