Sisley werd geboren in Parijs uit rijke Engelse ouders. Zijn vader William Sisley zat in de zijdehandel en zijn moeder Felicia Sell hield van muziek. In 1857 werd Sisley op 18-jarige leeftijd naar Londen gestuurd om te studeren voor een carrière in de handel, maar hij gaf dit na vier jaar op en keerde terug naar Parijs. In 1862 studeerde hij in het atelier van de Zwitserse kunstenaar Marc-Charles-Gabriel Gleyre, waar hij Frédéric Bazille, Claude Monet en Pierre-Auguste Renoir ontmoette.
Samen schilderden ze landschappen in de open lucht in plaats van in het atelier. Dit hielp hen om de veranderende effecten van het zonlicht vast te leggen. Deze nieuwe benadering resulteerde in schilderijen die kleurrijker en breder geschilderd waren dan men gewend was te zien. Aanvankelijk kregen Sisley en zijn vrienden weinig kansen om hun werk te tonen of te verkopen. Hun werken werden meestal afgewezen door de jury van de belangrijkste kunsttentoonstelling in Frankrijk, de jaarlijkse Salon. In de jaren 1860 bevond Sisley zich echter in een betere positie dan sommige van zijn collega-kunstenaars, omdat zijn vader hem regelmatig geld gaf.
In 1866 begon Sisley een relatie met Eugénie Lesouezec (1834-1898; ook bekend als Marie Lescouezec). Zij kregen twee kinderen: zoon Pierre (geboren in 1867) en dochter Jeanne (1869). Sisley woonde in die tijd niet ver van de Avenue de Clichy en het Café Guerbois, de ontmoetingsplaats van veel Parijse schilders. In 1868 werden zijn schilderijen toegelaten tot de Salon, maar dit bracht hem geen financieel of kritisch succes, evenmin als de daaropvolgende tentoonstellingen.
Door de Frans-Pruisische oorlog die in 1870 begon, ging de zaak van Sisley's vader failliet. De enige inkomsten van de schilder kwamen uit de verkoop van zijn werken. Hij leefde de rest van zijn leven in armoede, omdat de waarde van zijn schilderijen pas na zijn dood in waarde steeg. Af en toe werd Sisley echter geholpen door zijn mecenassen, waardoor hij onder andere een paar korte reizen naar Engeland kon maken. De eerste reis was in 1874 na de eerste onafhankelijke impressionistische tentoonstelling. Het resultaat van de reis was een serie van bijna 20 schilderijen van de Upper Thames bij Molesey. Kunsthistoricus Kenneth Clark zei dat dit "een perfect moment van het impressionisme" was.
Tot 1880 woonde en werkte Sisley op het platteland ten westen van Parijs; daarna verhuisde Sisley met zijn gezin naar een klein dorpje in de buurt van Moret-sur-Loing. Dit was dicht bij het bos van Fontainebleau, waar de schilders van de school van Barbizon eerder in de eeuw hadden gewerkt. Hier, zoals kunsthistorica Anne Poulet heeft gezegd, "waren de lieflijke landschappen met hun voortdurend veranderende atmosfeer perfect afgestemd op zijn talenten. In tegenstelling tot Monet zocht hij nooit de dramatiek van de onstuimige oceaan of de briljant gekleurde landschappen van de Côte d'Azur". In 1881 maakte Sisley nog een korte reis naar Engeland.
In 1897 bezochten Sisley en zijn partner Wales en op 5 augustus trouwden zij in het registratiekantoor van Cardiff. Zij verbleven in Penarth, waar hij tenminste zes schilderijen van de zee en de kliffen schilderde. Half augustus verhuisden ze naar het Osborne Hotel op het Gower Peninsula, waar hij tenminste elf olieverfschilderijen maakte in en rond Rotherslade Bay. In oktober keerden zij terug naar Frankrijk. Dit was Sisley's laatste reis naar Engeland. Het National Museum of Wales in Cardiff heeft nu twee van zijn schilderijen uit Wales.
In 1898 vroeg hij het Franse staatsburgerschap aan, maar dit werd hem geweigerd. Hij diende een tweede aanvraag in, ondersteund door een politierapport. Hij werd ziek voordat de aanvraag werd ingewilligd, en Sisley bleef Engelsman tot aan zijn dood. De schilder stierf aan keelkanker in Moret-sur-Loing op 59-jarige leeftijd, slechts enkele maanden na de dood van zijn vrouw.
