Voordat hij in de NHL speelde, speelde Guerin 2 seizoenen college hockey bij de Boston College Eagles. Hij werd als 5e gekozen door de New Jersey Devils in de NHL Entry Draft van 1989. Hij speelde 7 seizoenen bij de Devils en won in 1995 de Stanley Cup met hen.
Op 4 januari 1998 ruilden de Devils Guerin samen met Valeri Zelepukin naar de Edmonton Oilers in ruil voor Jason Arnott en Bryan Muir. Guerin speelde 4 seizoenen bij de Oilers.
Op 15 november 2000 ruilden de Oilers hem met de Boston Bruins in ruil voor Anson Carter, Boston's eerste (Aleš Hemský) en tweede (Doug Lynch) ronde keuzes in de 2001 NHL Entry Draft. Guerin speelde 2 seizoenen bij de Bruins en scoorde 41 goals in zijn laatste seizoen bij hen.
Op 3 juli 2002 tekende Guerin een vijfjarig contract van 45 miljoen dollar met de Dallas Stars toen hij een vrije speler werd.
Hij speelde niet zo goed als verwacht tijdens zijn periode bij de Stars. Hij behaalde slechts 40 punten tijdens het NHL seizoen 2005-06 en de Stars besloten zijn contract af te kopen. Dallas moest Guerin tweederde van het resterende salaris van zijn contract betalen, dat over twee keer zoveel jaren was uitgesmeerd.
Op 3 juli 2006 tekende hij een contract voor één jaar en 2 miljoen dollar bij de St. Louis Blues. Bij de Blues speelde Guerin in een lijn met zijn voormalige Oiler teamgenoot Doug Weight. Guerin speelde 1 seizoen bij de Blues. Hij scoorde 61 goals en registreerde 47 punten. Guerin werd gekozen om te spelen in de 2007 All-Star Game, die werd georganiseerd door de Dallas Stars. Hoewel hij kritiek kreeg voor zijn spel in Dallas, kreeg Guerin toch een staande ovatie van de fans. Hij werd de 214e NHL speler die in 1.000 wedstrijden speelde op 2 februari 2007.
Op 27 februari 2007 ruilden de Blues Guerin met de San Jose Sharks in ruil voor Ville Nieminen, Jay Barriball en een voorwaardelijke eerste-ronde-pick. Hij speelde 16 reguliere seizoenswedstrijden met hen.
Op 5 juli 2007 tekende Guerin een tweejarig contract bij de New York Islanders. Op 9 juli 2007 benoemden de Islanders Guerin tot aanvoerder van het team. Hiermee werd Guerin de 11e aanvoerder in de geschiedenis van de Islanders. Hij speelde 2 seizoenen bij de Islanders.
Op 4 maart 2009 ruilden de Islanders Guerin met de Pittsburgh Penguins in ruil voor een derde-ronde pick in de 2009 NHL Entry Draft. Op 12 juni 2009 won Guerin de Stanley Cup nadat de Penguins de Detroit Red Wings met 2-1 versloegen in Game 7 in de Joe Louis Arena. Op 29 juni 2009 tekende Guerin een contractverlenging van een jaar bij de Penguins met een sterk gereduceerd salaris om te spelen tot en met het NHL-seizoen 2009-10. Hij kreeg geen contract aangeboden voor het 2010-11 NHL seizoen.
Op 7 september 2010 nodigden de Philadelphia Flyers Guerin uit op hun trainingskamp voor een try-out. Ze ontsloegen hem op 4 oktober voor de start van het reguliere seizoen.
Op 6 december 2010 kondigde Guerin aan dat hij stopte met professioneel ijshockey en dat hij stopte als Pittsburgh Penguin. Op 6 juni 2011 werd hij aangesteld als player development coach voor de Penguins. Op 6 juni 2014 kondigde Penguins General Manager Jim Rutherford aan dat Guerin werd gepromoveerd tot assistent general manager van het team.
Guerin werd in 2013 samen met zijn voormalige teamgenoot Doug Weight opgenomen in de United States Hockey Hall of Fame.
