Gesualdo kwam uit een aristocratische familie. Hij werd waarschijnlijk geboren in Venosa, maar we weten bijna niets over zijn vroege leven. We weten dat hij toen hij klein was zeer geïnteresseerd was in muziek en weinig interesse toonde voor iets anders. Hij bespeelde de luit, het klavecimbel en de gitaar.
De moorden
In 1586 trouwde Gesualdo met zijn volle nicht, Donna Maria d'Avalos, de dochter van de Markies van Pescara. Twee jaar later begon zij een liefdesaffaire met Fabrizio Carafa, de hertog van Andria. Twee jaar lang wist haar man niets van haar liefdesaffaire. Op een dag keerde hij onverwacht terug naar zijn paleis (hij vermoedde misschien dat er iets aan de hand was) en trof hen vrijend aan. Hij vermoordde hen beiden in hun bed. Daarna liet hij hun lichamen achter voor het paleis zodat iedereen ze kon zien. In die tijd kon in Italië een edelman niet gearresteerd en gestraft worden. Iemand zou hem echter uit wraak hebben willen doden, dus vluchtte hij naar de stad Gesualdo waar hij een kasteel had.
Veel mensen hoorden over de moorden. Beroemde dichters als Tasso schreven er gedichten over. Er werd echter niets gedaan om Gesualdo te arresteren. Sommige mensen uit die tijd zeiden dat hij ook een van Maria's baby's had vermoord omdat hij dacht dat hij misschien niet de vader was. Andere mensen zeiden zelfs dat hij zijn schoonvader vermoordde toen die hem uit wraak kwam vermoorden, maar we weten niet of dit waar was.
Ferrara jaren
In 1594 ging Gesualdo naar Ferrara, een stad die beroemd was om de muziek die werd gecomponeerd door moderne componisten die experimenteerden met nieuwe ideeën. Hij bracht er twee jaar door en componeerde er zijn eerste boek madrigalen. Daar trouwde hij met een andere vrouw die een nicht was van hertog Alfonso II d'Este. Het echtpaar verhuisde in 1597 terug naar Gesualdo.
Terugkeer naar Gesualdo, en laatste jaren
Nadat hij in 1597 vanuit Ferrara naar zijn kasteel in Gesualdo was teruggekeerd, probeerde hij de stad beroemd te maken om zijn muziek. Hij nodigde enkele van de beroemdste musici van Italië uit om voor hem te komen werken. Aangezien hij zeer rijk was, kon hij zich dit veroorloven. Het musiceren vond echter alleen plaats in zijn kasteel (drukkerij met Giovanni Giacomo Carlino). Gesualdo besteedde de laatste jaren van zijn leven aan niets anders dan muziek maken. Hij verliet zijn kasteel bijna nooit.
Gesualdo's nieuwe huwelijk was geen gelukkig huwelijk. Zijn vrouw zei dat hij wreed was en ze probeerde van hem te scheiden. Ze bracht veel tijd door weg van het kasteel en schreef hem boze brieven.
Laat in zijn leven leed hij aan depressies en waanzin. We weten niet of dit kwam omdat hij zich slecht voelde over het feit dat hij een moordenaar was, maar hij voelde zich waarschijnlijk wel schuldig. Hij liet zijn bedienden hem vaak slaan. Hij schreef ook zeer vreemde brieven aan een kardinaal, waarin hij hem vroeg hem wat van het skelet van zijn dode oom te sturen, omdat hij dacht dat deze resten hem beter zouden maken.
Gesualdo stierf alleen in zijn kasteel. De kapel waar hij werd begraven, werd in 1688 door een aardbeving verwoest. Er is nog steeds een gedenkplaat in de herbouwde kerk.
