Ziekte van Alzheimer

Twee van de belangrijkste kenmerken van de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer zijn neurobrillaire tangles ("tangles"), die bestaan uit een eiwit dat tau wordt genoemd, en seniele plaques (die meestal bestaan uit een ander eiwit dat beta-amyloïde wordt genoemd, en soms ook beta-amyloïde bundels of kortweg "bundels" worden genoemd). De tau-eiwitten die de klitten vormen, hielden voorheen een structuur in de neuronen bijeen die microtubule heet en een belangrijk onderdeel is van het neuron; het maakt deel uit van het cytoskelet (celskelet) dat de vorm van een cel in stand houdt, en microtubules spelen een rol in de celcommunicatie.

Zowel klitten als plaques kunnen worden veroorzaakt door andere ziekten, zoals het Herpes simplex virus type 1, dat wordt onderzocht als mogelijke oorzaak van of bijdrage aan het ontstaan van Alzheimer. Het is niet zeker of klitten en plaques deel uitmaken van wat Alzheimer veroorzaakt, of dat ze het gevolg zijn.

Microtubuli

Microtubuli zijn gemaakt van een eiwit dat tubuline heet. De tubuline wordt gepolymeriseerd, wat betekent dat moleculen steeds weer dezelfde vormen aannemen die in groepen aan elkaar worden gekoppeld. Ze kunnen lange ketens of andere vormen vormen; in dit geval vormt de gepolymeriseerde tubuline microtubuli. De microtubuli zijn stijve buizen zoals microscopische rietjes die hol zijn van binnen. Microtubuli helpen de vorm van het neuron te behouden en zijn betrokken bij het doorgeven van signalen door het neuron.

Tau

Tau is een eiwit dat vooral voorkomt in de neuronen van het centrale zenuwstelsel. Ze helpen de microtubuli in de neuronen bijeen te houden. Als er veranderingen optreden in de manier waarop de tau-eiwitten moeten werken, vallen de microtubuli uit elkaar. De tau-eiwitten die de microtubuli niet langer bij elkaar houden, vormen strengen, fibrillen genaamd, die vervolgens in het neuron samenklonteren tot zogenaamde neurofibrillaire klonters. Deze klonters, ook bekend als "tau-tangles", zijn alles wat overblijft nadat een neuron is afgestorven.

Beta-amyloïde

Beta-amyloïde(Aβ) (ook wel 'amyloïde-bèta' genoemd) plaques beginnen met een eiwit dat amyloïde precursor-eiwit (APP) heet. APP is een van de eiwitten waaruit het membraan of de buitenste laag van een cel bestaat, die de cel beschermt. In dit geval een neuron. Omdat het in de cel wordt gemaakt, steekt APP door het membraan van de cel heen.

In verschillende delen van de cel, waaronder het buitenste deel van het celmembraan, knippen chemische stoffen, enzymen genaamd, het APP in kleine stukjes. Deze enzymen zijn alfa-secretase, beta-secretase en gamma-secretase. Afhankelijk van welk enzym het knippen doet en welke delen van het APP worden geknipt, kunnen er twee verschillende dingen gebeuren. Het ene is nuttig en het andere veroorzaakt de vorming van beta-amyloïde plaques.

De plaques worden gevormd wanneer beta-secretase het APP-molecuul aan één uiteinde van het beta-amyloïde peptide doorsnijdt, waardoor sAPPβ uit de cel vrijkomt. Gamma-secretase knipt vervolgens de stukjes APP die overblijven en die nog uit het membraan van het neuron steken, aan het andere uiteinde van het beta-amyloïde peptide. Na dit knippen komt het beta-amyloïde peptide vrij in de ruimte buiten het neuron en begint aan andere beta-amyloïde peptiden te kleven. Deze stukjes plakken aan elkaar tot oligomeren. Verschillende oligomeren van verschillende grootte zweven nu rond in de ruimte tussen de neuronen, die mogelijk reageren met receptoren op naburige cellen en synapsen, waardoor hun vermogen om te functioneren wordt aangetast.

Sommige van deze oligomeren worden uit de hersenen verwijderd. De oligomeren die niet worden opgeruimd, klonteren samen met andere stukjes beta-amyloïde. Naarmate meer stukjes samenklonteren, worden de oligomeren groter, en de volgende grootte wordt protofibrillen genoemd en de volgende grootte daarna fibrillen. Na verloop van tijd klonteren deze fibrillen samen met andere eiwitmoleculen, neuronen en niet-zenuwcellen die in de ruimte tussen de cellen rondzweven, en vormen zo zogenaamde plaques.

Cerebrale amyloïde angiopathie (CAA)

Afzettingen van beta-amyloïd worden ook gevormd in de wanden (in de tunica media, de middelste laag, en de tunica adventitia of tunica externa, de buitenste laag) van kleine en middelgrote slagaders (en soms aders) in de hersenschors en de leptomeninges (de leptomeninges zijn de twee binnenste lagen - pia mater en arachnoïd - van de hersenvliezen, een beschermend membraan met drie lagen dat de hersenen bedekt).

CAA wordt aangetroffen bij 30% van de mensen boven de 60 jaar die geen dementie hebben, maar komt voor bij 90%-96% van de mensen met de ziekte van Alzheimer en is in een derde tot twee derde van deze gevallen ernstig.

Het eerste gebied van de hersenen dat door Alzheimer wordt aangetast, is het "transentorhinale gebied", dat deel uitmaakt van de mediale temporale kwab, diep in de hersenen. Neuronen beginnen eerst in dit gebied af te sterven. Daarna verspreidt het zich naar de aangrenzende entorhinale cortex (EC), die fungeert als een centraal knooppunt voor een wijdvertakt netwerk dat signalen voor geheugen en beweging verwerkt (zoals een hoofdstation met treinsporen naar verschillende gebieden).

De EC is het belangrijkste gebied voor communicatie tussen de hippocampus en de neocortex - het buitenste deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor het hoger functioneren, zoals hoe de hersenen informatie van de vijf zintuigen waarnemen (reuk, zicht, smaak, tast en gehoor; bijv. iemands gezicht zien en herkennen), motorische opdrachten genereren (bijv. arm of been bewegen, lopen, rennen), ruimtelijk redeneren, bewust denken en taal.

De ziekte verspreidt zich dan naar de hippocampus, die deel uitmaakt van het limbisch systeem. De hippocampus is het deel van de hersenen dat betrokken is bij het vormen van nieuwe herinneringen, het organiseren ervan, en het opslaan ervan voor latere herinnering. Het is ook de plaats waar emoties en zintuigen, zoals geur en geluid, worden gekoppeld aan specifieke herinneringen. Voorbeeld 1.: Een herinnering kan u blij of verdrietig maken. Voorbeeld 2: Een geur kan een bepaalde herinnering oproepen.

De hippocampus stuurt vervolgens herinneringen naar de verschillende delen van de hersenhelft, waar ze worden opgeslagen op lange termijn, en helpt ze terug te halen wanneer dat nodig is. Voorbeeld: Een volwassene probeert zich de naam van een klasgenootje van de kleuterschool te herinneren.

Behalve bij het geheugen is de hippocampus ook betrokken bij emotionele reacties, navigatie (zich verplaatsen) en ruimtelijke oriëntatie (uw gevoel van plaats kennen wanneer u zich verplaatst: De weg weten in uw slaapkamer, zelfs met het licht uit).

Er zijn eigenlijk twee delen van de hippocampus, die de vorm heeft van een hoefijzer: één in het linkerdeel van de hersenen en één in het rechterdeel van de hersenen.

Preklinisch

Dankzij het huidige onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van de vooruitgang op het gebied van neurobeeldvorming, zoals FDG-PET- en PIB-PET-scans, en analyses van het hersenvocht (CSF), is het nu mogelijk de beginnende processen van de ziekte van Alzheimer op te sporen die zich voordoen voordat de symptomen beginnen. Het onderzoek suggereert dat klinisch normale oudere mensen (helemaal geen symptomen) biomarker-bewijs hebben van amyloïde bèta (Aβ) opbouw in de hersenen. Deze amyloïde bèta (Aβ) is gekoppeld aan veranderingen in de structuur van de hersenen en de werking ervan die vergelijkbaar zijn met wat wordt gezien bij mensen met lichte cognitieve stoornissen (MCI) - die kunnen leiden tot Alzheimer - en mensen met Alzheimer.

Deze kleine preklinische veranderingen (geen symptomen) in de hersenen kunnen vele jaren, tot zelfs enkele tientallen jaren voordat iemand de diagnose Alzheimer krijgt, optreden. Met een stadium waarin sprake is van enig geheugenverlies, of lichte cognitieve stoornissen. Deze veranderingen brengen iemand in gevaar om de klinische symptomen van volledige Alzheimer te ontwikkelen, maar niet iedereen met deze veranderingen krijgt de ziekte. Hoewel er geen genezing is voor Alzheimer, worden er nieuwe behandelingen ontwikkeld die beter zouden werken in de allereerste stadia van de ziekte.

Op dit moment wordt nog onderzocht wat de preklinische fase van Alzheimer precies inhoudt, bijvoorbeeld waarom sommige mensen Alzheimer krijgen en anderen niet. De term preklinische fase wordt dus alleen gebruikt voor onderzoek. Er is een wereldwijde inspanning in verschillende landen die onderzoek doen op dit gebied, bekend als het World Wide Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (WW-ADNI) dat de overkoepelende organisatie is voor neuroimaging studies die worden uitgevoerd door het Noord-Amerikaanse ADNI, het Europese ADNI (E-ADNI), het Japanse ADNI, het Australische ADNI (AIBL), het Taiwanese ADNI, het Koreaanse ADNI, het Chinese ADNI en het Argentijnse ADNI.

Beginstadia

"Misdiagnose in zeer vroege stadia van Alzheimer is een aanzienlijk probleem, aangezien er meer dan 100 aandoeningen zijn die de ziekte kunnen nabootsen. Bij mensen met lichte geheugenklachten is onze nauwkeurigheid nauwelijks beter dan toeval," aldus studieonderzoeker P. Murali Doraiswamy, MBBS, hoogleraar psychiatrie en geneeskunde aan Duke Medicine. "Aangezien de definitieve gouden standaard voor de diagnose van Alzheimer autopsie is, hebben we een betere manier nodig om in de hersenen te kijken."

In 1901 werd een 51-jarige vrouw, Auguste Deter, opgenomen in het Städtischen Anstalt für Irre und Epileptische in Frankfurt am Main, Duitsland, dat de bijnaam "Irrenschloss" had. Ze was getrouwd en had een normaal leven tot acht maanden voor haar opname, toen ze psychologische en neurologische problemen kreeg, zoals problemen met geheugen en taal, paranoia, desoriëntatie en hallucinaties.

Ze werd bestudeerd door een arts in dienst, Alois Alzheimer (1864-1915). Alzheimer raakte geïnteresseerd in haar geval vanwege haar leeftijd; hoewel de gevolgen van seniele dementie in die tijd bekend waren, begonnen ze meestal pas als iemand begin tot midden zestig was. Haar geval was ook opmerkelijk vanwege het snelle begin van de dementie, slechts acht maanden, vanaf de eerste gemelde symptomen, totdat zij werd opgenomen.

Tijdens een van zijn onderzoeken van mevrouw Deter vroeg hij haar een aantal eenvoudige schrijfopdrachten uit te voeren. Omdat ze niet kon doen wat haar gevraagd werd, zoals haar naam schrijven, zei ze "Ik ben mezelf zogezegd kwijt" ("Ich habe mich sozusagen selbst verloren").

Alzheimer verliet het ziekenhuis in Franfkurt in 1902 om te gaan samenwerken met Emil Kraepelin in het Psychiatrisch Universitair Ziekenhuis in Heidelberg-Bergheim, en in 1903 gingen zowel hij als Kraepelin werken aan de Ludwig Maximilian Universiteit in München.

Toen mevrouw Deter op 8 april 1906 aan septikemie overleed, werd Alzheimer op de hoogte gebracht en werden haar hersenen voor onderzoek naar München gestuurd. Bij het bestuderen van monsters van haar hersenen onder een microscoop zag hij neurofibriële klitten en bundels bestaande uit beta-amyloïde plaque, twee van de belangrijkste kenmerken van de ziekte. Op 3 november 1906 presenteerde Alzheimer de resultaten van zijn bevindingen in het geval van Auguste op de conferentie van Zuidwest-Duitse psychiaters in Tübingen, en hij publiceerde zijn bevindingen in het geval in 1907.

In 1910 gaf Emil Kraepelin de ziekte de naam "ziekte van Alzheimer". De ziekte van Alzheimer treft meestal mensen tussen 60-65 jaar, in het geval van mevrouw Deter - die 55 jaar oud was toen ze stierf - had ze een vorm van wat nu bekend staat als de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium.

Iedereen kan de ziekte van Alzheimer krijgen, rijke mensen of arme beroemde mensen en niet-beroemde mensen. Enkele beroemde mensen die Alzheimer hebben gekregen zijn de voormalige Amerikaanse president Ronald Reagan en de Ierse schrijfster Iris Murdoch, die beiden onderwerp waren van wetenschappelijke artikelen waarin werd onderzocht hoe hun cognitieve capaciteiten verslechterden door de ziekte.

Andere gevallen zijn de gepensioneerde voetballer Ferenc Puskás, de voormalige premiers Harold Wilson (Verenigd Koninkrijk) en Adolfo Suárez (Spanje), de actrice Rita Hayworth, de Nobelprijswinnaar Raymond Davis, Jr, de acteurs Charlton Heston en Gene Wilder, de romanschrijver Terry Pratchett, politicus en activist Sargent Shriver, de bluesmuzikant B.B. King, regisseur Jacques Rivette, de Indiase politicus George Fernandes en de winnaar van de Nobelprijs voor natuurkunde Charles K. Kao in 2009. In 2012 werd bij Nobelprijsschrijver Gabriel García Márquez de ziekte vastgesteld. De voormalige Finse president Mauno Koivisto overleed in mei 2017 aan de ziekte. Countryzanger Glen Campbell overleed in augustus 2017 aan de ziekte.