Blair hielp bij de oprichting van de Republikeinse Partij en steunde de eerste kandidaat van de partij, Abraham Lincoln. Hoewel hij slaven had, was Blair van mening dat na de Mexicaanse Oorlog de slavernij niet verder mocht worden uitgebreid dan waar zij was toegestaan. In 1848 steunde hij actief Martin Van Buren, de kandidaat van de Free Soil Party voor het presidentschap. Later steunde hij Franklin Pierce, maar daarna hielp hij de nieuwe Republikeinse Partij bij het organiseren van hervormingen tegen de slavernij op een conventie in Pittsburgh, Pennsylvania in februari 1856.
Abraham Lincoln
Blair wilde John C. Frémont tot president en steunde hem op de conventie van juni 1856. Op de conventie van 1860 steunde hij de nominatie van Edward Bates als president. Toen duidelijk werd dat Bates niet genomineerd zou worden, steunde Blair de nominatie van Abraham Lincoln. Blair hielp veel democratische politici om ja te stemmen tegen het illegaal maken van slavernij en het 13de Amendement te worden.
Blair vroeg President Lincoln om na de val van Savannah, Georgia, naar de hoofdstad van de Confederatie in Richmond, Virginia te reizen om met President Jefferson Davis te spreken, die hij kende. Hij organiseerde een vredesconferentie die mislukte.
In 1862 had Blair zijn slaven verteld dat ze konden "gaan wanneer ze wilden." Hij zei dat "allen, op één na, het voorrecht weigerden" en verkozen als bedienden te blijven.