Popper's werk over politieke filosofie is ook van groot belang. Marx claimde kennis van een historisch proces, waarbij samenlevingen evolueerden van de ene staat naar de andere, tot ze een eindtoestand bereikten. Dit type denken staat bekend als "historicisme". Popper stelde dat de groei van de menselijke kennis deels de evolutie van de menselijke geschiedenis veroorzaakt. Aangezien "geen enkele samenleving haar eigen toekomstige kennistoestanden kan voorspellen", volgt daaruit dat geen enkele wetenschap de menselijke geschiedenis kan voorspellen.
Popper's grote werken ter verdediging van de liberale samenleving waren The open society and its enemies en The poverty of historicism. Zijn bondgenoten in deze strijd waren Friedrich Hayek, Ludwig von Mises en Milton Friedman.
De paradox van tolerantie
Hoewel Popper een voorstander was van tolerantie, vond hij dat intolerantie niet getolereerd mocht worden. Als tolerantie intolerantie volledig zou laten slagen, zou de tolerantie zelf in gevaar komen. In De open samenleving en haar vijanden: De spreuk van Plato, betoogde hij dat:
"Onbeperkte tolerantie moet leiden tot het verdwijnen van tolerantie. Als we onbeperkte tolerantie zelfs uitbreiden naar degenen die intolerant zijn, als we niet bereid zijn een tolerante samenleving te verdedigen tegen de aanval van de intoleranten, dan zullen de toleranten worden vernietigd, en met hen de tolerantie".