De loop van de Orinoco vormt een brede boog die het Guyana-schild omringt. De bron van de rivier ligt bij Cerro Delgado-Chalbaud, in het Parima gebergte. Dit is op de grens tussen Venezuela en Brazilië, op een hoogte van 1.047 m (02°19′05″N 63°21′42″W / 2.31806°N 63.36167°W / 2.31806; -63.36167). De rivier kan in vier stukken worden verdeeld:
- Boven Orinoco - 242 kilometer lang, van de bovenloop tot de stroomversnellingen Raudales de Guaharibos. Dit gedeelte stroomt door berglandschap in noordwestelijke richting.
- Midden Orinoco - 750 kilometer lang. Het eerste deel van dit traject heeft een algemene westelijke richting. Het stroomt naar beneden naar de samenvloeiing met de Atabapo en Guaviare rivieren bij San Fernando de Atabapo. De rivier stroomt vervolgens in noordelijke richting langs de Venezolaans-Colombiaanse grens. Aan beide zijden van de rivier liggen de bergen van het Guyana-schild. Het traject eindigt bij de Atures stroomversnellingen, bij de samenvloeiing met de Meta bij Puerto Carreño.
- Lagere Orinoco - 959 kilometer lang, met een brede alluviale vlakte. Het stroomt in noordoostelijke richting, van Atures stroomversnellingen naar beneden naar Piacoa voor Barrancas.
- Delta Amacuro - 200 kilometer lang. Het vormt een grote delta die uitmondt in de Golf van Paría en de Atlantische Oceaan.
Aan de monding vormt de Orinoco een brede delta die zich vertakt in honderden rivieren en waterwegen. Ze stromen door 41.000 km2 (16.000 vierkante meter) moerassige bossen. Op zijn breedst is deze delta ongeveer 22.500 km2 groot en 370 kilometer breed. In het regenseizoen kan de Orinoco tot een breedte van 22 kilometer en een diepte van 100 meter zwellen.
Voor de kust van de delta ligt Trinidad en Tobago, dat van het vasteland wordt gescheiden door het Columbuskanaal.
Grote rivieren in het Orinoco-bekken
De meeste belangrijke rivieren in Venezuela zijn zijrivieren van de Orinoco. De grootste zijn de Caroní, die bij Puerto Ordaz aansluit. De rivier is eigenlijk verbonden met de Amazone rivier door het Casiquiare kanaal. Dit is een uitloper van de Orinoco, die uitmondt in de Rio Negro en vervolgens in de Amazone. Deze verbinding vormt een natuurlijk kanaal tussen de Orinoco en de Amazone.
- Apure: van Venezuela via het oosten naar de Orinoco.
- Arauca: van Colombia tot Venezuela ten oosten van de Orinoco.
- Atabapo: van de Guyana Highlands van Venezuela in het noorden tot de Orinoco.
- Caroní: van de Guyana Highlands van Venezuela in het noorden naar de Orinoco.
- Caura: van oostelijk Venezuela (Guyana Highlands) naar het noorden in de Orinoco.
- Guaviare: van Colombia naar het oosten in de Orinoco.
- Inírida: van Colombia zuidoost naar Guaviare.
- Meta: van Colombia, grens met Venezuela in het oosten naar de Orinoco.
- Ventuari: van oostelijk Venezuela (Guyana Highlands) ten zuidwesten tot aan de Orinoco.
- Vichada: van Colombia naar het oosten in de Orinoco.