Het verhaal begint in het begin van de jaren zestig. Een jonge scheepsbouwer uit Liverpool genaamd Jude (gespeeld door Jim Sturgess) reist per schip naar de Verenigde Staten op zoek naar zijn Amerikaanse G.I. vader genaamd Wes (gespeeld door Robert Clohessy). Ze hebben elkaar nooit ontmoet en zijn vader weet niet dat Jude bestaat. Terwijl hij op Princeton op zoek is naar zijn vader, sluit Jude vriendschap met Max (gespeeld door Joe Anderson), een rebelse jongeman met een rijke achtergrond, en Max' zus Lucy (gespeeld door Evan Rachel Wood). Wanneer Max stopt met zijn studie en naar New York City verhuist, gaat Jude met hem mee. Max werkt als taxichauffeur, terwijl Jude werk probeert te vinden als onafhankelijk artiest. Ze worden kamergenoten in een bohemien gebied van de stad waar ze een appartement delen met andere mensen, waaronder een vrouw genaamd Sadie (gespeeld door Dana Fuchs) die hun huisbazin is en die ook probeert zangeres te worden. Andere mensen die in hetzelfde huis wonen zijn Jojo (gespeeld door Martin Luther McCoy), een gitarist die uit Detroit komt na de dood van zijn jongere broer; en Prudence (gespeeld door T.V. Carpio), een jonge lesbienne die lift naar New York City vanuit Dayton, Ohio. Lucy voegt zich bij hen in de flat in New York nadat haar vriend is gesneuveld in de oorlog in Vietnam.
Lucy en Jude beginnen uit te gaan, net als Sadie en Jojo, wat Prudence depressief maakt. Wanneer Max naar Vietnam wordt gestuurd, raakt Lucy betrokken bij een extreme anti-oorlogsgroepering, wat leidt tot spanningen met de niet-politieke Jude. Hij is niet blij met de hoeveelheid tijd die ze doorbrengt met de politieke groep, omdat hij vermoedt dat de leider, Paco (Logan Marshall-Green), een man is die obsessief vrouwen verleidt en bedriegt. Jude's kunst en zijn relatie met Lucy beginnen beide af te brokkelen. Ondertussen heeft Sadie een band opgericht genaamd Sadie and the Po Boys, met Jojo als haar lead gitarist. Ze trekt de aandacht van een manager (James Urbaniak) die haar contracteert bij een platenlabel, maar hij wil dat ze haar begeleidingsband laat vallen. Dit leidt tot een breuk tussen Sadie en Jojo, zowel muzikaal als romantisch.
De meningsverschillen tussen Jude en Lucy groeien. Op een dag gaat Jude naar het kantoor van de politieke groepering waar Lucy werkt en wordt naar buiten geschopt nadat hij Paco een klap heeft gegeven. Dit veroorzaakt een ruzie tussen het stel, met als gevolg dat Lucy Jude verlaat. Jude vindt haar bij een anti-oorlogsdemonstratie op Columbia University, waarbij veel demonstranten, waaronder Lucy, worden gearresteerd. Wanneer hij haar probeert te helpen, wordt Jude ook gearresteerd. Hoewel Wes (Jude's vader) de politie overhaalt geen verdere actie te ondernemen voor activiteit bij de demonstratie, kan hij niet bewijzen dat Jude zijn zoon is, en Jude wordt teruggestuurd naar Engeland.
Max raakt gewond in Vietnam en wordt emotioneel en mentaal geteisterd door zijn oorlogservaring, terwijl Lucy betrokken blijft bij haar anti-oorlogsgroep die steeds gewelddadiger wordt. Nadat Lucy naar het oude hoofdkwartier van haar anti-oorlogsgroep is gegaan, ontdekt ze dat Paco en enkele van zijn volgelingen bommen aan het maken zijn. Ze besluit dan de groep te verlaten. Een van Paco's bommen ontploft, waardoor het gebouw wordt verwoest. Jude leest over de explosie in een krant in Liverpool en is bezorgd dat Lucy is overleden. Dan hoort hij van Max dat ze nog leeft, en hij regelt een nette terugkeer naar de Verenigde Staten, zonder de wet te overtreden. Hij ontmoet Max, die hem naar Sadie's muziekhoofdkwartier rijdt, waar een Beatles-achtig dakconcert wordt gehouden door Jojo, Sadie, en hun band die een anti-oorlogslied zingen (Don't let me down). Lucy zou daar moeten zijn om Jude weer te ontmoeten, maar niemand kan haar vinden, en de groep wordt gedwongen te vertrekken wanneer de politie arriveert. Maar Jude slaagt erin het dak weer op te sluipen en begint "All you need is Love" te zingen, terwijl hij met zijn ogen de menigte afspeurt naar Lucy. De rest van de band sluipt ook terug het dak op en ze voegen zich bij hem met hun stemmen en instrumenten. Jude glimlacht droevig en draait zich om om het dak te verlaten, maar Max wijst plotseling terwijl ze zingen, en Jude draait zich om om Lucy te zien staan op het dak aan de overkant van de straat, meezingend. Ze glimlachen naar elkaar met tranen in hun ogen, en het scherm vervaagt tot witte wolken en blauwe lucht.