Na de moord op Caesar omringde Antonius, die als enige consul achterbleef, zich met een lijfwacht van Caesars veteranen. Hij dwong de senaat om de provincie Cisalpine Gallië, op dat moment bestuurd door Brutus, een van de samenzweerders, aan hem over te dragen. Brutus weigerde de provincie af te staan en Antonius viel hem begin 43 v.C. aan en belegerde hem in Mutina.
Aangemoedigd door Cicero, klaagde de Senaat Antonius aan. In januari 43 verleenden zij Octavianus imperium (heersende macht), en stuurden hem om het beleg te verlichten. In april 43 werden Antonius' troepen verslagen in de veldslagen van Forum Gallorum en Mutina, waardoor Antonius gedwongen werd zich terug te trekken naar Transalpijns Gallië.
Het nieuws kwam dat Brutus en Cassius een leger samenstelden om naar Rome te marcheren. Antonius, Octavianus en Lepidus sloten zich in november 43 voor Christus aan als bondgenoten om Caesars moordenaars tegen te houden. Het trio vormde het Tweede Driemanschap. Brutus en Cassius werden door Antonius en Octavianus verslagen in de Slag bij Philippi in oktober 42 voor Christus. Na de slag werd een nieuwe regeling getroffen: terwijl Octavianus terugkeerde naar Rome, ging Antonius het oosten van de Republiek besturen. Lepidus ging Hispania (Spanje) en de provincie Afrika besturen. De vijanden van het triumviraat werden op non-actief gesteld, waaronder Marcus Antonius' aartsvijand Cicero, die op 7 december 43 v.Chr. werd vermoord.