Primary Interstate Highways zijn de belangrijkste interstate highways van de Verenigde Staten en hebben een één- of tweecijferig routenummer. Even (0, 2, 4, 6 of 8) zijn de oost-westroutes, met de kleiner genummerde routes in het zuiden (I-10) en de groter genummerde routes in het noorden (I-90). Evenzo worden oneven (1, 3, 5, 7 of 9) routenummers gegeven aan noord-zuidroutes, met de kleiner genummerde routes in het westen (I-5) en de groter genummerde routes in het oosten (I-95). Routes die eindigen op een 0 of een 5 zijn belangrijke routes in het systeem. Deze Interstates lopen over het algemeen van kust tot kust of van beneden naar boven in de VS. De Interstate 5 loopt bijvoorbeeld van de Mexicaanse grens bij San Diego, Californië naar de Canadese grens bij Blaine, Washington. Evenzo loopt de Interstate 10, de zuidelijkste Interstate Highway, van Santa Monica, Californië, aan de westkust naar Jacksonville, Florida, aan de oostkust. De langste Interstate Highway in de Verenigde Staten is de Interstate 90.

Er zijn vijf sets van nummers die meer dan eens gebruikt worden in het hele systeem; de snelwegen waarvan de nummers meer dan eens gebruikt worden, zijn gescheiden door grote afstanden om verwarring te voorkomen. Hieronder worden deze van elkaar gescheiden door West en Oost.

Driecijferige Interstates zijn uitloper- of lus Interstates die meestal in grote steden en gebieden buiten steden liggen. De laatste twee cijfers van een driecijferige Interstate zijn altijd het nummer van de route waarop de Interstate betrekking heeft. Als het eerste cijfer oneven is (1, 3, 5, 7, of 9), is de Interstate meestal een spur-route, terwijl als het eerste cijfer even is (2, 4, 6, 8, of 0), de Interstate meestal een lus-route is.