Vijandschap tussen Margaret en de hertog van York
Nadat Margaret zich uit Londen had teruggetrokken om in weelderige staat in Greenwich te gaan wonen, hield zij zich bezig met de zorg voor haar jonge zoon en vertoonde zij geen tekenen van politieke wil totdat zij meende dat haar man met afzetting werd bedreigd door de ambitieuze Richard van York, de derde hertog van York, die tot haar ontsteltenis was benoemd tot Beschermheer terwijl Hendrik van 1453 tot 1454 geestelijk onbekwaam was. De hertog was een geloofwaardige aanhanger van de Engelse troon en tegen het einde van zijn beschermheerschap waren er veel machtige edelen en familieleden bereid zijn aanspraak te steunen. De hertog van York was machtig; Henry's adviseurs corrupt; Henry zelf vertrouwend, plooibaar en steeds instabieler; Margaretha uitdagend impopulair, grimmig en dapper vastbesloten om de Engelse kroon voor haar nageslacht te behouden. Ten minste één geleerde ziet de bron van de uiteindelijke Lancastrische ondergang niet zozeer in de ambities van York als wel in de ondoordachte vijandschap van Margaret jegens York en haar buitensporige voorkeur voor impopulaire bondgenoten. Niettemin was koningin Margaret een machtige kracht in de politieke wereld. Koning Hendrik was als was in haar handen als zij iets gedaan wilde krijgen.
Margaretha's biografe Helen Maurer is het echter niet eens met eerdere historici die de veelgeprezen vijandschap tussen de koningin en York hebben gedateerd op het moment dat hij het ambt van beschermheer kreeg. Volgens haar ontstond het wederzijdse antagonisme twee jaar later, in 1455, in de nasleep van de Eerste Slag bij St Albans, toen Margaret hem zag als een uitdaging voor het gezag van de koning. Maurer baseert deze conclusie op een oordeelkundig onderzoek naar Margaretha's patroon van het aanbieden van geschenken; daaruit bleek dat Margaretha er veel zorg aan besteedde om aan te tonen dat zij zowel York als Edmund Beaufort (Somerset) in het begin van de jaren 1450 in gelijke mate bevoordeelde. Maurer beweert ook dat Margaret het beschermheerschap van York leek te aanvaarden en stelt dat er geen substantieel bewijs is voor de aloude overtuiging dat zij verantwoordelijk was voor de uitsluiting van de Yorkisten uit de Grote Raad na het herstel van Hendrik (zie hieronder).
Wijlen historicus Paul Murray Kendall beweerde daarentegen dat Margarets bondgenoten Edmund Beaufort (Somerset) en William de la Pole, destijds graaf van Suffolk, geen moeite hadden om haar ervan te overtuigen dat York, tot dan toe een van de meest vertrouwde adviseurs van Hendrik VI, verantwoordelijk was voor haar impopulariteit en al te machtig was om te worden vertrouwd. Margaretha overtuigde Hendrik er niet alleen van York terug te roepen uit zijn functie als gouverneur in Frankrijk en hem in plaats daarvan naar Ierland te verbannen, ze probeerde hem ook herhaaldelijk te laten vermoorden tijdens zijn reizen van en naar Ierland, eenmaal in 1449 en opnieuw in 1450. De gezamenlijke verantwoordelijkheid van Edmund Beaufort (Somerset) en Suffolk voor de geheime overgave van Maine in 1448, en vervolgens het rampzalige verlies van de rest van Normandië in 1449 verwikkelde Margaret en Hendriks hof in rellen, opstanden van de magnaten en oproepen tot afzetting en executie van Margarets twee sterkste bondgenoten. Het zou ook een ultieme strijd op leven en dood tussen Margaretha en het Huis van York onvermijdelijk hebben gemaakt door de gevaarlijke populariteit van Richard bij de Commons duidelijk te maken. Richard van York, veilig teruggekeerd uit Ierland in 1450, confronteerde Hendrik en werd opnieuw toegelaten als vertrouwenspersoon. Kort daarna stemde Hendrik ermee in het parlement bijeen te roepen om de roep om hervorming te beantwoorden. Toen het parlement bijeenkwam, konden de eisen niet minder aanvaardbaar zijn voor Margaret: niet alleen werden zowel Edmund Beaufort (Somerset) als Suffolk aangeklaagd wegens crimineel wanbeheer van Franse zaken en ondermijning van de rechtspraak, maar ook werd Suffolk (nu hertog) ten laste gelegd dat hij de koning tegen de hertog van York had opgezet. Verder werd onder meer geëist dat de hertog van York zou worden erkend als eerste raadslid van de koning, en de Lagerhuisvoorzitter stelde, misschien met meer vuur dan wijsheid, zelfs voor om Richard, hertog van York, te erkennen als troonopvolger. Binnen enkele maanden had Margaret echter de macht over Henry heroverd, werd het parlement ontbonden, werd de onvoorzichtige voorzitter in de gevangenis gegooid en trok Richard of York zich voorlopig terug in Wales.
In 1457 werd het koninkrijk opnieuw woedend toen werd ontdekt dat Pierre de Brézé, een machtige Franse generaal en aanhanger van Margaretha, aan de Engelse kust was geland en de stad Sandwich in brand had gestoken. Als leider van een Franse troepenmacht van 4.000 man uit Honfleur wilde hij profiteren van de chaos in Engeland. De burgemeester, John Drury, werd bij deze overval gedood. Het werd daarna een vaste traditie, die tot op de dag van vandaag voortleeft, dat de burgemeester van Sandwich een zwart gewaad draagt om deze oneervolle daad te betreuren. Margaret, in samenwerking met de Brézé, werd het voorwerp van schunnige geruchten en vulgaire ballades. De publieke verontwaardiging was zo groot dat Margaretha, met grote tegenzin, zich gedwongen zag de verwant van de hertog van York, Richard Neville, 16e graaf van Warwick, een opdracht te geven om gedurende drie jaar de zee te bewaken. Hij was al kapitein van Calais.
Leider van de Lancastrian-factie
De vijandelijkheden tussen de rivaliserende Yorkistische en Lancastrische facties liepen al snel uit op een gewapend conflict. In mei 1455, iets meer dan vijf maanden nadat Hendrik VI hersteld was van een geestesziekte en het beschermheerschap van Richard van York was beëindigd, riep Margaret een Grote Raad bijeen waarvan de Yorkisten waren uitgesloten. De Raad riep op tot een vergadering van de edelen in Leicester om de koning te beschermen "tegen zijn vijanden". York was blijkbaar voorbereid op een conflict en rukte al snel op naar het zuiden om het Lancastrian leger in het noorden tegemoet te treden. De Lancastriërs leden een verpletterende nederlaag bij de Eerste Slag bij St Albans op 22 mei 1455. Edmund Beaufort (Somerset), de graaf van Northumberland en Lord Clifford werden gedood, Wiltshire vluchtte van het slagveld en koning Hendrik werd gevangen genomen door de zegevierende hertog van York. In maart 1458 nam zij samen met haar man en vooraanstaande edelen van de strijdende partijen deel aan The Love Day processie in Londen.
In 1459 werden de vijandelijkheden hervat in de Slag bij Blore Heath, waar James Tuchet, 5e baron Audley, werd verslagen door een Yorkistisch leger onder Richard Neville, 5e graaf van Salisbury.