In 1911 werd hij voor de Democratische Partij verkozen tot gouverneur van New Jersey. Op 4 november 1912 werd Wilson de 28e president van de Verenigde Staten. Hij won met 42% van de zittende president William Howard Taft. Zijn presidentschap begon in maart 1913.
Wilson hield zich tijdens zijn eerste termijn vooral bezig met binnenlandse aangelegenheden. Hij nam wetten aan om de vorming van monopolies tegen te gaan, startte een aantal bedrijfsreguleringen, nam wetten aan ter bescherming van arbeiders, en richtte de Federal Reserve op. Tijdens zijn tweede termijn hielp hij ook vrouwen stemrecht te krijgen.
In 1914 stierf zijn vrouw Ellen aan de ziekte van Bright. Zijn dokter, Cary Grayson, stelde hem voor aan een meisje genaamd Edith Galt, wier man ook was overleden. Na twee maanden werden ze verliefd en trouwden. Lange tijd richtte hij zich op haar in plaats van op zijn baan als president. Maar al snel ging hij weer aan het werk.
In 1917 mengde Wilson het land in de Eerste Wereldoorlog. Amerika was tot dan toe neutraal geweest, maar Duitse onderzeeërs bleven Amerikaanse schepen die in Britse wateren voeren tot zinken brengen en probeerden zelfs Mexico ertoe aan te zetten de Verenigde Staten binnen te vallen, wat voor Wilson de druppel was die de emmer deed overlopen. De Eerste Wereldoorlog was een oorlog tegen de Centrale Mogendheden (Duitsland, Oostenrijk-Hongarije en het Ottomaanse Rijk) en de Geallieerde Mogendheden (Engeland, Frankrijk en Italië). Amerika stond aan de kant van de geallieerden. De geallieerden wonnen de oorlog een jaar later.
Wilson ging met een schip naar Europa om met de leiders van de andere geallieerden te praten over wat te doen met Duitsland. Ze kwamen met het Verdrag van Versailles. Een deel van het Verdrag van Versailles bepaalde dat er een groep landen zou komen, de Volkenbond. Veel mensen in Amerika vonden de Volkenbond maar niets, omdat ze vonden dat Amerika zich niet met de problemen van andere landen moest bemoeien.
Wilsons politieke vijand, senator Henry Lodge uit Massachusetts, maakte een andere versie van het Verdrag van Versailles. Hoewel Wilson erg ziek was, reisde hij door het land om mensen te vragen het Verdrag en de Liga goed te vinden. Wilson kreeg uiteindelijk een beroerte. Het was de eerste keer dat hij er een had. Het was heel erg en Wilson was niet in staat om het land zo goed mogelijk te leiden. Zijn denkvermogen was ook niet goed door de beroerte. Maar hij bleef president en zei het Congres niet voor het nieuwe verdrag van Henry Lodge te stemmen. Het Congres luisterde, maar zei ook nee tegen Wilson's verdrag.
Wilson kreeg kritiek op veel van zijn beslissingen. Theodore Roosevelt bekritiseerde hem omdat hij te laat in de oorlog stapte.
Wilson nationaliseerde particuliere industrieën zoals de telegraaf, telefoon en spoorwegen, en de prijzen stegen exponentieel. Toen de prijzen begonnen te stijgen, kwam er een recessie en rassenrellen met 150 doden tot gevolg. Zijn onvermogen om de rassenstrijd te bedwingen en de oprichting van de federale reserve maken hem tot een van de meest invloedrijke presidenten aller tijden.
