Mehmed de Veroveraar veroverde Constantinopel op 29 mei 1453. Hij onderwierp ook Albanië en breidde de tolerantie voor de orthodoxe kerk uit. Mehmed zette zijn expansie voort, gevolgd door zijn zoon Bayezid II. Selim I veroverde Egypte en de Levant, die werden geregeerd door de Mamluken, begin 1517. Hij vernietigde ook de Safavidische Perzen bij Chaldiran in 1514. De Ottomanen lagen ook in conflict met Portugal over hun expansie. Suleiman de Grote, de zoon van Selim, veroverde Belgrado en het grootste deel van Hongarije na de Slag bij Mohács in 1526. Zijn beleg van Wenen werd in 1529 afgeslagen door het sterk verdeelde Heilige Roomse Rijk. Transsylvanië, Walachije en Moldavië werden spoedig daarna schatplichtig aan het Ottomaanse Rijk.
In het oosten veroverden de Ottomanen Bagdad op de Safaviden en verdeelden met hen de Kaukasus. Ondertussen sloot Suleiman bondgenootschap met Frans I van Frankrijk uit wederzijdse haat tegen de Habsburgers. Dit leidde tot Ottomaanse activiteit in het Middellandse Zeegebied, waar Rhodos, Tunis, Algiers en Tripoli uiteindelijk zouden worden veroverd. Barbarossa Hayreddin leidde de Ottomaanse opmars. In 1566 stierf Suleiman, en veel historici beschouwen dat als het begin van de Ottomaanse stagnatie.
De Ottomanen verloren de Slag bij Lepanto in 1571 van Filips II van Spanje en zijn Heilige Liga. De Ottomanen herstelden zich snel door Cyprus te veroveren op de Republiek Venetië. De nederlaag verbrijzelde echter de mythe van Ottomaanse onoverwinnelijkheid. In de volgende 30 jaar leden de Osmanen vele nederlagen: de Lange Oorlog met het Oostenrijkse Rijk eindigde in een impasse, en de Safaviden vielen de oostelijke Osmaanse provincies binnen. Murad IV heroverde Irak en de Kaukasus op Perzië. Het "Sultanaat der Vrouwen" werd een bijnaam voor het Ottomaanse Rijk nadat de gemalinnen Kösem Sultan en Turhan Sultan belangrijk werden in het rijk en soms zelfs economische beslissingen namen in de plaats van de sultan. Ook de grootvizier kreeg een grotere rol onder leiding van de Köprülüs. Kreta werd veroverd op Venetië en het zuiden van Oekraïne werd veroverd op Polen.
Grootvizier Kara Mustafa Pasja stelde het rijk echter achteloos open voor aanvallen toen hij Wenen aanviel en de stad belegerde. De Oostenrijkers, Polen, Russen en Venetianen vielen de Ottomanen allemaal aan in de Grote Turkse Oorlog. Oostenrijk en Polen vielen de overbelaste Turken aan in Hongarije en Transsylvanië, terwijl Rusland de Krim bestookte en uiteindelijk veroverde op de Turken. Venetië besloot Griekenland aan te vallen, dat volledig onder Ottomaanse Turkse bezetting stond. De strijdende partijen ondertekenden het Verdrag van Karlowitz, waarbij Hongarije en Transsylvanië aan Oostenrijk werden overgedragen, Podolië (Zuid-Oekraïne) aan Polen, Morea (Zuid-Griekenland) aan Venetië en Azov (een haven aan de Zwarte Zee) aan Rusland.
Rusland en Zweden raakten in oorlog, en de Ottomanen raakten betrokken door Azov te heroveren en vervolgens vrede te sluiten. Oostenrijk, Rusland, Venetië en de Ottomanen zouden verschillende keren oorlog voeren. In 1739 hadden de Ottomanen de Morea en Servië heroverd. In de jaren 1740 en 1750 begonnen de Ottomanen hun leger te moderniseren, maar in de jaren 1760 raakten de Ottomanen opnieuw in oorlog met Rusland. Rusland nam in 1783 de Krim over en beweerde dat de orthodoxe christenen die in het Ottomaanse Rijk woonden, onder Russische bescherming stonden. Selim III ging door met de modernisering van het leger, maar de elitetroepen van het Janitsarenkorps kwamen in opstand. Napoleon viel Egypte aan, maar werd afgeslagen door de Britten.
Servië kwam in opstand en werd nominaal onafhankelijk in 1815, maar was nog steeds vazal van het Ottomaanse Rijk. Griekenland won zijn onafhankelijkheid na een lange onafhankelijkheidsoorlog van 1821 tot 1829. De familie al-Saud kwam in 1811 in opstand met steun van de wahabitische sekte. Daarna veroverde Egypte onder Muhammad Ali bijna Constantinopel, maar de Russen sloegen hen af. De Egyptenaren vestigden zich met de Levant, en de Ottomanen probeerden het te heroveren, maar werden zwaar verslagen. De Ottomanen werden de "zieke man van Europa" genoemd vanwege de incompetentie van het rijk in internationale zaken.