De stad ligt in de vallei van de rivier de Tronto, aan de samenvloeiing van deze rivier en het riviertje de Castellano en is aan drie kanten omgeven door bergen. Twee nationale parken grenzen aan de stad, het ene aan de noordwestelijke kant (Parco Nazionale dei Monti Sibillini) en het andere aan de zuidelijke (Parco Nazionale del Gran Sasso e Monti della Laga).
De gemeente Ascoli Piceno heeft een oppervlakte van 158,02 km2 (61,01 sq mi) en ligt op een hoogte van 154 m (505 ft). Er is een kleine exclave (Piana della Forcella, 0,5 km2).
Ascoli Piceno grenst in het noorden aan de volgende comuniː: Venarotta, Rotella, Castel di Lama en Castorano; in het oosten aan Castignano, Appignano del Tronto en Colli del Tronto; in het zuiden aan Folignano, Maltignano en de comuni van de provincie Teramo (Abruzzo): Ancarano, Sant'Egidio alla Vibrata, Civitella del Tronto en Valle Castellana; en in het westen aan Acquasanta Terme, Roccafluvione en Venarotta.
Enkele bergen in de buurt van comune zijn Monte Ascensione, Montagna dei Fiori en Monte Vettore.
Frazioni
De volgende gehuchten maken deel uit van Ascoli Picenoː Bivio Giustimana, Campolungo, Caprignano, Carpineto, Casalena, Casamurana, Case Schiavi, Castel Trosino, Cavignano, Cervara, Colle, Colle San Marco, Colloto, Colonna, Colonnata, Coperso, Faiano, Fonte di Campo, Funti, Giustimana, Il Palazzo, Lago, Lisciano, Lisciano di Colloto, Montadamo, Monte di Rosara, Morignano, Mozzano, Oleificio Panichi, Palombare, Pedana, Piagge, Pianaccerro, Polesio, Ponte Pedana, Porchiano, Rosara, San Gaetano, San Pietro, Santa Maria a Corte, Talvacchia, Taverna di mezzo, Trivigliano-Villa Pagani, Tozzano, Tronzano, Valle Cupa, Valle Fiorana, Valle Senzana, Valli, Vena piccola, Venagrande, Villa Sant'Antonio.