Farmacokinetiek

ADME

Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen is het belangrijk precies te weten wat er met de chemische stof gebeurt zodra deze wordt toegediend. Er zijn vier belangrijke parameters van de farmacokinetiek, meestal bekend onder het acroniem ADME: Absorptie, Distributie, Metabolisme en Uitscheiding. Dit model is ontwikkeld om het inzicht in de vele processen die plaatsvinden zodra een geneesmiddel in een organisme terechtkomt, te vereenvoudigen.

• Absorptie - Hoe wordt het geneesmiddel geabsorbeerd (via de huid, de darm, de mond)?
• Distributie - Hoe verspreidt het zich door het organisme?
• Metabolisme - Wordt het medicijn chemisch omgezet in het lichaam, en in wat. Zijn deze nieuwe stoffen actief? Kunnen ze giftig zijn?
• Uitscheiding - Hoe raakt het organisme de chemische stof kwijt (via de gal, urine, adem, huid)?

Absorptie

Absorptie beschrijft de verplaatsing van een geneesmiddel van de doseringsvorm naar de plaats van werking, meestal het bloed. De biologische beschikbaarheid (F) van het geneesmiddel is de fractie van het toegediende geneesmiddel die de bloedcirculatie bereikt.

Factoren die de absorptie beïnvloeden

• Wijze van toediening
• Fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel, bijvoorbeeld hoe oplosbaar of zuur het is.
• Patiëntgerelateerde factoren: geslacht, leeftijd, ziektetoestand, bloedstroom en toevoer naar de adsorptieplaats

Wijze van toediening

Enteral	Ouderlijk	Actueel
Mondeling	Intradermaal	Ogen
Sublinguaal	Intravenus	Oren
Buccaal	Intramusculair	Neus
Rectaal	Intra-arteriële	Longen
	Intra-articulaire	Vagina
	Intrathecaal	Colon

Hoe beïnvloedt de toedieningsweg de absorptie van het geneesmiddel?

Enteral	Ouderlijk	Actueel
Inefficiënt - slechts een deel van het geneesmiddel wordt geabsorbeerd	IV toediening geeft een 100% biologische beschikbaarheid	Alleen in vet oplosbare geneesmiddelen kunnen in de huid terechtkomen
Sommige route onderworpen aan metabolisme van de eerste pas	Eerste passage metabolisme vermeden
Vernietiging door maagzuur en gal	Omleiding van de maag
Langzaam	Snel

Effecten van de zuurgraad van de oplosbaarheid van lipiden

Als het geneesmiddel eenmaal in het lichaam is, komt het in veel cellen terecht. Cellen zijn omgeven door een beschermend membraan van een lipidenbilaag. Daarom kunnen alleen in lipiden oplosbare, (lipofiele) geneesmiddelen de cellen binnendringen. Soms komt de stof vast te zitten in de lipiden van afvalstoffen die moeten worden uitgescheiden, en verlaat hij het lichaam zonder ooit te worden geabsorbeerd. Daarom moet er een evenwicht zijn tussen lipofiliteit en hydrofiliciteit van geneesmiddelenmoleculen. Ook de zuurgraad van een farmaceutische verbinding kan de absorptie beïnvloeden. Het is belangrijk te weten hoe zuur of basisch de stof is, zodat het lichaam deze kan opnemen en een biologisch effect heeft.

• Als het geneesmiddel een zwak zuur is, absorbeert het beter in de maag (bv. aspirine of penicilline).
• Als het een zwakke base is, absorbeert het beter in de darm (b.v. atropine, codeïne). Als een zwak base geneesmiddel oraal wordt toegediend, wordt het vernietigd door maagzuur en gal, en heeft het geen gunstig effect.

Ouderlijke toedieningsweg

Een manier om te voorkomen dat het geneesmiddel in de maag moet worden opgenomen (waar het door de gal kan worden vernietigd), is het in de huid (intradermaal), onderhuids, in de spier (intramusculair) of rechtstreeks in de bloedbaan (intraveneus) te injecteren.

• Intraveneus (IV) brengt het geneesmiddel rechtstreeks in de bloedstroom, waardoor het zijn volledige uitwerking krijgt. Er is sprake van 100% absorptie, wat betekent dat het geneesmiddel volledig in de bloedsomloop terechtkomt. Bij deze methode duurt het ongeveer 2 minuten voordat het effect begint. Er is echter een nadeel: de initiële lokale concentratie is hoog bij een snelle injectie, wat betekent dat er veel geneesmiddel op één plaats is. Om dit te voorkomen moeten sommige geneesmiddelen langzaam worden geïnjecteerd (bv. chemotherapie).

• Intramusculaire injectie is de tweede snelste methode; het duurt ongeveer 30 minuten om in het bloedstelsel te komen. Dit werkt goed omdat spieren een rijke bloedtoevoer hebben. De absorptiesnelheid kan worden verhoogd wanneer de bloedtoevoer naar de spier wordt verhoogd, bijvoorbeeld bij inspanning.

• Subcutane injecties worden gegeven tussen de spier en de dermis (huid). Ze zijn minder pijnlijk en kunnen zelf worden toegediend. Het nadeel is dat de absorptie veel trager is dan bij de vorige twee routes.

Andere routes zijn de topische route, waarbij het geneesmiddel rechtstreeks wordt aangebracht op de huid of het slijmvlies waarop het moet werken. Deze geneesmiddelen staan ook bekend als zalven en omvatten oogdruppels, spruwcrème en eczeemlotion. Hoewel de absorptie langzaam is, is er een hoge concentratie van de stof in dit ene gebied, wat betekent dat een farmacologisch effect alleen op de plaats van aanbrengen wordt geproduceerd.

Neusspray en inhalators zijn andere manieren van opname die de maag omzeilen.

Distributie

Distributie beschrijft het proces waarbij een geneesmiddel zich in het lichaam verplaatst zodra het in de bloedsomloop is gekomen, en hoe deze verplaatsing de concentratie kan verlagen.

Het schijnbare verdelingsvolume (Vd) is het schijnbare volume waarin het geneesmiddel wordt verdeeld, uitgedrukt in liters (L).

Vd = dosis/initiële plasmaconcentratie

Vd is een hypothetisch volume vloeistof dat de totale hoeveelheid aan het lichaam toegediend geneesmiddel zal bevatten. Eenmaal in het lichaam kan het geneesmiddel zich verplaatsen, hetzij door diffusie (doordringen door een membraan vanwege een lagere concentratie), hetzij door transport in het bloed. Het lichaam moet worden beschouwd als multicompartimenteel, waarbij geneesmiddelen kunnen worden verdeeld in plasma (bloed) - 8%, interstitiële vloeistof (een vloeistof die weefsels omgeeft) - 24%, intracellaire vloeistof (die cellen omgeeft) - 65% en ook vet.

Een lagere Vd-waarde betekent dat het geneesmiddel in het plasma wordt vastgehouden.

Een hogere Vd-waarde wijst erop dat het geneesmiddel wordt vastgehouden in volumes buiten het plasma (d.w.z. in perifere weefsels).

Factoren die de distributie van geneesmiddelen beïnvloeden

Er zijn veel factoren die van invloed zijn op de distributie van drugs, de belangrijkste zijn de volgende:

• Fysiochemische eigenschappen (molecuulgewicht, lipofilie...): kleinere verbindingen passeren gemakkelijker de capillaire membraan en hebben daardoor sneller een biologisch effect. Sterk in lipiden oplosbare geneesmiddelen accumuleren waarschijnlijk in de hersenen en in vetafzettingen.
• Bloedtoevoer naar de weefsels: geneesmiddelen stapelen zich sneller op in weefsels met een goede bloedtoevoer, zoals het hart, de longen en de lever, in tegenstelling tot vetweefsel en botten.
• Plasma-eiwitbinding: veel geneesmiddelen binden zich sterk aan bloedproteïnen, en omdat deze in de bloedvaten blijven, blijven deze geneesmiddelen daarin zonder te worden herverdeeld. Daarom is alleen het vrije (ongebonden) geneesmiddel farmacologisch actief en beschikbaar voor metabolisme en uitscheiding.
• Ziekten: Sommige ziekten verminderen de plasma-eiwitbinding, waardoor de concentratie van het vrije geneesmiddel toeneemt. Bij meningitis en encefalitis worden de bloedvaten meer doorlaatbaar en kunnen polaire antibiotica zoals penicilline passeren. Daarentegen kunnen shock en hartfalen de haarvaten minder doorlaatbaar maken, waardoor de distributie van het geneesmiddel afneemt.
• Speciale compartimenten en barrières: Deze voorkomen verplaatsing van het geneesmiddel naar gebieden waar de effecten ervan gevaarlijk kunnen zijn, zoals de hersenen, die een zeer selectieve barrière hebben.

Metabolisme

Metabolisme beschrijft het proces waarbij een geneesmiddel in het lichaam chemisch wordt veranderd in zijn metaboliet, die meer of minder actief kan zijn. Dit proces vindt gewoonlijk plaats in de lever, maar kan ook plaatsvinden in het plasma, de longen, de maag, de dunne darm, de nieren en de huid. Het bestaat uit twee fasen: fase 1 en fase 2.

• Fase 1 reactie: oxidatie, reductie en hydrolyse - gemedieerd door het Cytochroom P450 enzym. Dit proces maakt het geneesmiddel reactiever, maakt het vaak giftiger of zelfs farmacologisch actiever.
• Fase 2 reactie: Glucuronidatie, sulfatisering, glutathionconjugatie, N-acetylering, methylering. De "geactiveerde" geneesmiddelmolecule wordt gecombineerd met een andere molecule om een inactieve verbinding te produceren die gewoonlijk beter oplosbaar is in water (polair) dan de oorspronkelijke chemische stof. Het is ook gemakkelijker uit te scheiden.

Eenvoudig gezegd zet dit proces in vet oplosbare geneesmiddelen om in in water oplosbare metabolieten.

Eerste pass stofwisseling

Alle geneesmiddelen die uit de dunne darm worden opgenomen, worden eerst via de hepatische poortader naar de lever vervoerd; in veel gevallen wordt een groot deel van het geneesmiddel dan onmiddellijk gemetaboliseerd voordat het geneesmiddel in de systemische circulatie terechtkomt. Dit proces wordt first pass metabolisme genoemd. Sommige geneesmiddelen ondergaan een uitgebreid first pass metabolisme, zodat slechts ongeveer 10% van de toegediende dosis in de circulatie terechtkomt: "10% biologische beschikbaarheid". Bij sommige geneesmiddelen vindt het metabolisme plaats in de darm voordat het de lever bereikt.

Kinetiek van de eliminatie van geneesmiddelen

Kan van nul orde of van eerste orde zijn:

Nul bestelling	Eerste bestelling
De snelheid is constant	De snelheid is niet constant
Onafhankelijk van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel	Evenredig met de concentratie van het geneesmiddel
Lineair	Curvilineair
Actief transport	Passieve verspreiding

Uitscheiding

Dit is een eliminatieproces waarbij een geneesmiddel of zijn metaboliet uit het lichaam wordt verwijderd. Gewoonlijk gebeurt dit in de nieren (urine), maar het kan ook plaatsvinden in het galstelsel (feces), het maagdarmkanaal (GIT), de huid (zweet) en de longen (uitgeademde lucht).

Factoren die de uitscheiding van geneesmiddelen beïnvloeden

Veel van de producten van het levermetabolisme zijn in water oplosbare metabolieten van in vet oplosbare geneesmiddelen; deze komen in de systemische circulatie terecht en worden naar de nieren getransporteerd, waar ze uiteindelijk in de urine worden uitgescheiden.

Geneesmiddelen en metabolieten in vrije waterige oplossing kunnen ook worden uitgescheiden in zweet of uitgeademde lucht. Wanneer het geneesmiddel of de metaboliet niet vrij in water oplosbaar is, wordt het normaliter via de galwegen uitgescheiden in de darmen, vanwaar het in de feces wordt uitgescheiden.

Een complicatie van deze uitscheidingsroute is de enterohepatische shunt. Hierbij wordt het geneesmiddel via de galbuis in de man uitgescheiden, maar vervolgens weer geabsorbeerd en naar de lever teruggevoerd. Het gevolg hiervan is dat de aanwezigheid van het geneesmiddel of de metaboliet in het lichaam wordt verlengd, wat, als de metaboliet farmacologisch actief is, de werkingsduur van het geneesmiddel kan verlengen.

Sommige chemicaliën, bijvoorbeeld lood, hopen zich op in de weefsels.

 

Factoren die de plasma geneesmiddelconcentratie beïnvloeden

De feitelijke concentratie van het geneesmiddel in het plasma (bloedbaan) na toediening is afhankelijk van absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding. Plasmaconcentraties van een geneesmiddel na toediening van identieke doses via intraveneuze injectie of oraal. Slechts ongeveer de helft van de oraal toegediende dosis komt daadwerkelijk in de circulatie, maar de plasma-halfwaardetijd van het geneesmiddel is ongeveer 3 uur, zowel oraal als via IV.

In de meeste therapeutische omstandigheden worden geneesmiddelen niet in één maar in meerdere doses toegediend. Dit heeft ingrijpende gevolgen voor de bereikte plasmaconcentraties. De toestand van constante maxima en minima wordt "steady state" genoemd. Dit is het punt waarop de beschikbaarheid van het geneesmiddel gelijk is aan de eliminatiesnelheid en het optimale therapeutische effect wordt bereikt.