De Universiteit van Michigan werd in 1817 in Detroit gestart als de Catholepistemiad, of Universiteit van Michigania, door de gouverneur en rechters van Michigan Territory. Ann Arbor had 40 hectare (16 ha) opzij gezet dat het hoopte de plaats te worden voor een nieuwe staatshoofdstad, maar het gaf dit land aan de universiteit toen Lansing werd gekozen als hoofdstad van de staat. De universiteit verhuisde in 1837 naar Ann Arbor. De oorspronkelijke 40 hectare werd onderdeel van de huidige Centrale Campus. De eerste klassen in Ann Arbor werden gehouden in 1841, met zes eerstejaars en een tweedejaars, onderwezen door twee professoren of leraren. Elf studenten studeerden in 1845 af in de eerste klas. In 1866 gingen 1.205 studenten naar de UM. Vrouwen werden voor het eerst toegelaten in 1870, waardoor de UM de eerste grote universiteit was die vrouwen naar school liet gaan. James B. Angell, die van 1871 tot 1909 voorzitter van de universiteit was, maakte van de UM de vakken tandheelkunde, architectuur, techniek, overheid en geneeskunde tot leerstof. De UM werd ook de eerste Amerikaanse universiteit die les gaf in de seminariestijl.
Van 1900 tot 1920 werden veel nieuwe gebouwen op de campus gebouwd, waaronder gebouwen voor de tandheelkundige en apothekersprogramma's, een scheikundig gebouw, een gebouw voor de natuurwetenschappen, Hill Auditorium, grote ziekenhuis- en bibliotheekgebouwen, en twee residentiehallen. De universiteit bouwde in 1920 haar onderzoeksreputatie op door het College of Engineering te verbouwen en een groep van 100 industriëlen of zakenlieden te maken om het onderzoek te helpen begeleiden. Ook de reputatie van de UM als een zeer goede nationale universiteit begon in die tijd te groeien. De universiteit werd een favoriete andere keuze voor joodse studenten uit New York in de jaren twintig en dertig van de vorige eeuw, toen de scholen van de Ivy League een grens stelden aan het aantal toe te laten joden. Hierdoor kreeg de UM de bijnaam "Harvard of the West", die in omgekeerde volgorde werd gebruikt nadat John F. Kennedy zichzelf in een toespraak "een afgestudeerde van de Michigan of the East, Harvard University" noemde.
In de Tweede Wereldoorlog groeide het onderzoek van de UM uit tot projecten van de Amerikaanse marine, zoals onderzoek naar proximity fuzes, PT-boten en radarstoring. In 1950 waren er 21.000 studenten aan de UM. Toen de Koude Oorlog en de Ruimterace begonnen, kreeg de UM veel overheidsbeurzen voor onderzoek en hielp ze bij het creëren van toepassingen voor kernenergie in vredestijd. Nu wordt veel van dat werk, evenals onderzoek naar andere energievormen, gedaan door het Memorial Phoenix Project.
Op 14 oktober 1960 heeft presidentskandidaat John F. Kennedy het idee geopperd van wat het Vredeskorps op de trappen van de Michigan Union is geworden. Lyndon B. Johnson's toespraak over zijn Great Society programma vond ook plaats bij UM. Ook in de jaren zestig van de vorige eeuw zag de UM veel protesten van studentengroepen. Op 24 maart 1965 hield een groep van UM-faculteitsleden en 3.000 studenten de eerste keer dat de natie onder leiding van een faculteit protesteerde tegen het Amerikaanse beleid in Zuidoost-Azië. Vanwege een reeks sit-ins in 1966 door Voice-de campuspolitieke partij van Studenten voor een Democratische Samenleving - het bestuur van de UM verbood sit-ins. Dit leidde ertoe dat 1.500 studenten nog een sit-ins van een uur kregen in het LSA-gebouw, waar toen de administratie werd ondergebracht. Voormalig UM-student en belangrijke architect Alden B. Dow ontwierp het huidige Vlaams Bestuursgebouw, dat in 1968 werd opgeleverd. De plannen voor het gebouw zijn begin jaren zestig getekend, voordat het studentenactivisme een zorg om de veiligheid creëerde. Toch leidden de smalle ramen van het Vlaminggebouw, die zich allemaal boven de eerste verdieping bevinden, en de kasteelachtige buitenkant tot het gerucht dat het gebouw onveilig zou worden gemaakt. Dow ontkende de geruchten en zei dat de kleine ramen gemaakt waren om minder energie te verbruiken.
In de jaren zeventig van de vorige eeuw werd de fysieke ontwikkeling van de universiteit bemoeilijkt door grote budgettaire beperkingen, maar in de jaren tachtig van de vorige eeuw werd er meer geld besteed aan onderzoek in de sociale en fysieke wetenschappen. In die tijd veroorzaakte het werk van de universiteit in het antiraketstrategisch defensie-initiatief en de investeringen in Zuid-Afrika woede op de campus. In de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw gebruikte de universiteit veel middelen om te helpen bij de wederopbouw van het grote ziekenhuisgebied en de verbetering van de academische gebouwen op de Noord-Campus. De universiteit maakte ook computer- en informatietechnologie op de campus belangrijk.
