Sagal begon haar carrière in Hollywood. Tussen 1971 en 1975 speelde ze in veel tv-films. Hiertoe behoorde een kleine rol als receptioniste in de Columbo-aflevering Candidate for Crime, die door haar vader werd geregisseerd. In 1973 werkte ze ook als achtergrondzangeres voor verschillende zangers, waaronder Bob Dylan en Tanya Tucker.
In 1978 vroeg Kiss-bassist Gene Simmons haar om achtergrondvocalen te zingen op zijn soloalbum. In die tijd was ze ook lid van de rockgroep The Group With No Name. Ze zong ook achtergrondzang voor Bette Midler. Midler huurde haar in voor haar tournee in 1979 als een van The Harlettes. In 1981 was Sagal achtergrondzangeres op het Molly Hatchet album Take No Prisoners.
Sagal keerde in 1985 terug op televisie. Ze speelde in de serie Mary met Mary Tyler Moore in de hoofdrol. Dit leidde tot haar rol als Peggy Bundy in de sitcom Married... with Children (1987-1997). Ze speelde de rol van de naar seks hunkerende vrouw uit de lagere klasse van schoenenverkoper Al Bundy. Tijdens haar auditie bracht Sagal haar eigen rode bouffantpruik mee. Die look voor het personage werd gebruikt in de serie. Als Peg droeg ze de pruik, een capri-legging met een grote riem en hoge hakken. Dit was allemaal mode uit de jaren zestig. De serie werd elf jaar lang uitgezonden.
Na het einde van Married... with Children deed Sagal nog veel meer televisiefilms. Ze acteerde ook in de kindertekenfilm Recess. Ze speelde de stem van Spinelli's moeder. In 1999 castte Matt Groening haar als de cyclopische ruimteschipkapitein Leela in zijn sciencefiction tekenfilmkomedie Futurama. De show had een cultstatus, maar werd na vijf jaar stopgezet. Het werd echter uitgezonden in syndicatie op Adult Swim. De serie werd later uitgezonden op Comedy Central. Hierdoor groeide de populariteit van de show. Comedy Central besloot een reeks Futurama direct-to-DVD films te laten maken. Deze werden door het netwerk uitgezonden als 16 afleveringen. Sagal speelde de rol van Leela in deze films. Ze sprak ook de stem in van het nieuwe seizoen dat 24 juni 2010 begon.
Sagal speelde de gastrol van Edna Hyde, de moeder van Steven Hyde, in drie afleveringen van That '70s Show. Ze was ook te zien in de NBC sitcom Tucker.
Sagal werd in 2002 gecast als de vrouw van John Ritter in de sitcom 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter. Ritter was in slechts drie afleveringen van het tweede seizoen te zien voordat hij overleed. De show eindigde in 2005 na het derde seizoen.
In 2005 was ze te zien in Lost als Helen Norwood. In 2007 had ze een rol in de seizoensfinale van The Winner. Ze speelde de rol van Glen Abbot's voormalige, en Josh's huidige, leraar, met wie Glen zijn eerste seksuele ervaring heeft. Het jaar daarop speelde ze in vier afleveringen van de serie Eli Stone. Momenteel speelt ze als Gemma Teller Morrow in de tv-serie Sons of Anarchy. Deze werd gecreëerd door haar man, Kurt Sutter.
In januari 2009 werkte Sagal samen met David Faustino voor een aflevering van Faustino's show Star-ving. Faustino speelde haar zoon, Bud Bundy, uit Married with Children. In 2010 was ze nog twee afleveringen te zien in Lost. In 2009 speelde ze in de film House Broken met Danny DeVito.
In 2010 keerde ze terug op het toneel in de musical Harps & Angels van Randy Newman.
