Binnen twee maanden had Simpson vijf wedstrijden gewonnen en in juli 1959 kreeg hij het aanbod van twee professionele teams; hij besloot zich aan te sluiten bij het Rapha Geminiani-team, dat al een Britse wielrenner, Brian Robinson, in zijn ploeg had. Zijn eerste wedstrijd als prof was een kleine etappewedstrijd, de Tour de l'Ouest (Ronde van het Westen). Hij won twee etappes en werd 18e in het algemeen klassement - een belangrijke prestatie voor een nieuwe prof die normaal gesproken als knecht van de kopman van het team wordt verwacht.
Hij nam in 1959 deel aan de wereldkampioenschappen in Nederland op de individuele achtervolging en de professionele wegwedstrijd, waar hij in beide onderdelen vierde werd. Simpson sloeg een uitnodiging om deel te nemen aan de Tour de France van 1959 af, omdat hij vond dat hij er niet klaar voor was. In 1960 reed hij in de Tour, en eindigde als 29e, met een derde plaats in de derde etappe.
In 1960 nam hij ook deel aan zijn eerste klassieke wedstrijden: hij eindigde in de top tien in La Flèche Wallonne en Parijs-Roubaix - in Parijs-Roubaix reed hij ongeveer 40 km aan de leiding voordat hij geen energie meer had en op minder dan 10 km van de finish werd ingehaald, waardoor hij 9e werd.
In april 1961 won Simpson echter zijn eerste Klassieker. Hij won de zware Ronde van Vlaanderen na een sprint met twee man aan de finish. Dat jaar werd hij ook 5e in de "Race naar de zon" - de Parijs-Nice etappekoers, en 9e in het wereldkampioenschap, maar hij verliet de Tour de France in etappe 3, vanwege een eerdere knieblessure.
In 1962 werd hij de eerste Brit die de maillot jaune (de trui van de leider in de Tour de France) droeg en uiteindelijk als zesde eindigde. Dat was de hoogste eindklassering van een Brit tot Robert Millar vierde werd in 1984). Simpson was derde geweest tot een valpartij.
Eerder in het seizoen liet hij opnieuw zien hoezeer hij houdt van de zware Belgische klassiekers. Simpson werd 5e in de Ronde van Vlaanderen en 6e in Gent-Wevelgem.
1963 en 1965 waren waarschijnlijk Simpsons beste jaren voor Klassiekerwedstrijden. In 1963 reed hij voor het Peugeot BP-team, toen hij de slopende wedstrijd Bordeaux-Parijs won, tweede werd in Parijs-Brussel en Parijs-Tours, derde in de Ronde van Vlaanderen, 8e in Parijs-Roubaix en 10e in zowel La Flèche Wallonne als de Giro di Lombardia.
In 1965 werd Simpson de eerste Brit die professioneel wereldkampioen wegracen werd.
In 1967 won hij aan het begin van het seizoen de etappewedstrijd Parijs-Nice (met twee tweede plaatsen en een derde plaats op verschillende dagen) en de Ronde van Sardinië. Hij reed ook voor het eerst in de Vuelta a España, waar hij twee etappe-overwinningen behaalde en uiteindelijk 33e werd in het algemeen klassement.