Poitier was toondoof, en kon niet zingen of dansen. Dit is wat zwarte acteurs in die tijd deden, dus het publiek mocht hem niet. Hij werkte heel hard om zijn acteerkunsten te verbeteren, en om van zijn Bahamiaans accent af te komen. Uiteindelijk kreeg hij een hoofdrol in het Broadway toneelstuk Lysistrata en hij kreeg uitstekende kritieken. Eind 1949 kreeg hij een baan bij Darryl F. Zanuck in de film No Way Out (1950). Hij speelde een dokter die een blanke dweper behandelde. Na deze klus kreeg hij al snel meer filmrollen. De acteerbaantjes die hij kreeg waren beter en interessanter dan de rollen die de meeste zwarte acteurs in die tijd speelden.
In 1955 speelde hij een lid van een slecht opgevoede middelbare schoolklas in Blackboard Jungle. Dit was een belangrijke rol in de carrière van Poitier.
Poitier was de eerste zwarte acteur die de Academy Award voor Beste Acteur won (voor Lilies of the Field in 1963).
Hij speelde in de eerste productie van A Raisin in the Sun op Broadway in 1959, en speelde later de hoofdrol in de filmversie die in 1961 werd uitgebracht. Hij speelde ook in The Bedford Incident (1965), en A Patch of Blue (1965) met in de hoofdrollen Elizabeth Hartman en Shelley Winters. In 1967 was hij de meest succesvolle acteur aan de kassa, met drie succesvolle films, Guess Who's Coming to Dinner; To Sir, with Love en In the Heat of the Night. In de laatste film speelde hij zijn meest succesvolle personage, Virgil Tibbs, een detective uit Philadelphia, Pennsylvania.
Poitier begon echter kritiek te krijgen omdat hij zichzelf typecaste, door zwarte personages te spelen die alleen maar goede persoonlijkheden hadden, zoals zijn personage in Guess Who's Coming To Dinner. Poitier was het hiermee eens, maar hoewel hij meer verschillende rollen wilde, wilde hij ook het goede voorbeeld geven met zijn personages en ingaan tegen de negatieve stereotypen die eerder waren ontstaan. Hij was in die tijd de enige grote zwarte acteur in de Amerikaanse filmindustrie.