De stad werd genoemd naar het Indiaanse woord voor de rivier Kaskaskia. Op de plaats van Kaskaskia was duizenden jaren lang een indiaans dorp geweest. In 1703 begonnen Franse jezuïeten missionarissen een missie. Zij wilden het geloof van de Illini (Indianen) veranderen in katholicisme. De eerste stenen kerk werd in 1714 gebouwd. De Fransen hadden in het dorp ook een handelspost voor bont. Franse kolonisten kwamen om landbouw te bedrijven en lood te delven aan de Missouri kant van de rivier. In 1718 werd Kaskaskia de hoofdstad van Opper-Louisiana en werd er een fort, Fort de Chartres, gebouwd. Vanaf het begin was Kaskaskia een Frans/Indiaanse nederzetting, met een paar Fransen en veel Illinois en andere indianen. In 1707 telde de bevolking ongeveer 2.200 inwoners. De meesten waren Illinois, die enigszins gescheiden leefden van de Europeanen. Van de Fransen, de Indianen en hun afstammelingen van gemengde rassen in Kaskaskia kwamen de voyageurs en coureurs des bois. Zij verkenden en jaagden in het land van de Missouri Rivier. De Fransen wilden handel drijven met alle Prairiestammen, en met de Spaanse kolonie in New Mexico. Dit idee verontrustte de Spanjaarden. De ontdekkingsreiziger Claude Charles Du Tisne knoopte in 1719 handelsbetrekkingen aan met de Prairie-indianen.
Koning Lodewijk XV stuurde in 1741 een klok naar Kaskaskia voor de kerk. Tijdens de Franse overheersing waren Kaskaskia en de andere landbouwnederzettingen in het Illinois-land belangrijk voor de bevoorrading van Neder-Louisiana, vooral New Orleans, met tarwe en maïs. Boeren stuurden in de loop der jaren tonnen meel naar het zuiden. Deze basisgewassen konden niet groeien in het klimaat van Louisiana.
In 1733 bouwden de Fransen Fort Kaskaskia. De Britten verwoestten het fort in 1763 tijdens de Franse en Indiaanse oorlog. Na de oorlog gaf Frankrijk het gebied ten oosten van de rivier op. Veel Franstaligen uit Kaskaskia en andere koloniale steden verhuisden naar het westen van de Mississippi, naar de door de Spanjaarden bezette nederzettingen in Boven-Louisiana, zoals Ste. Genevieve, St.
Op 4 juli 1778, tijdens de Amerikaanse Revolutie, werd de stad veroverd door George Rogers Clark en zijn strijdmacht van 200 man waaronder kapitein Leonard Helm. Het was een van de meest westelijke veldslagen van de revolutie. Om dit te vieren luidde de parochie de kerkklok, die sindsdien de "vrijheidsklok" wordt genoemd. De klok is ondergebracht in een bakstenen gebouw bij de kerk van de Onbevlekte Ontvangenis. De bakstenen kerk werd in 1843 gebouwd in de kwadratische Franse stijl.
Als centrum van de regionale economie was Kaskaskia de hoofdstad van Illinois Territory van 1809 tot Illinois in 1818 een staat werd. Zaskaskia bleef tot 1819 de hoofdstad van de staat. Er woonden ongeveer 7.000 mensen voordat de hoofdstad in 1819 naar Vandalia verhuisde. Hoewel de introductie van de stoomboten op de Mississippi de economie van de rivierdorpen in de 19e eeuw ten goede kwam, had het gebruik ervan ook verwoestende gevolgen voor het milieu. Het verlies van bomen (ontbossing) langs de oevers van de rivier werd veroorzaakt door het kappen van bomen door de bemanning van de stoomboot om het vuur van de machines te voeden. De oevers werden onstabiel en stortten in het water.
Aanvankelijk had de stad een goede ligging waar de Kaskaskia en Mississippi rivieren samenvloeiden. Maar van St. Louis tot de samenvloeiing met de Ohio River werd de Mississippi breder en ondieper, met grotere overstromingen tot gevolg. Veel van Kaskaskia en andere Franse koloniale steden zijn verloren gegaan door overstromingen en erosie. Na de grote overstroming van 1844 werd Kaskaskia naar het zuiden herbouwd. De oorspronkelijke plaats werd een eiland, omringd door de Mississippi rivier. De overstroming van 1881 verwoestte de oorspronkelijke stad en de Mississippi verplaatste zich in het kanaal van de Kaskaskia River en stroomde ten oosten in plaats van ten westen van de stad langs. Delen van de stad werden herbouwd in het nieuwe gebied.
Toen de Mississippi door zijn nieuwe bedding bleef stromen, werd er aarde afgezet zodat het dorp fysiek vast kwam te liggen aan de westoever van de rivier, die in de staat Missouri ligt. Nu wordt een bayou, de oude rivierbedding, regelmatig overstroomd. Er is een brug om het verkeer over te leiden. In 1893 hebben de inwoners van het dorp de kerk van de Onbevlekte Ontvangenis op Kaskaskia Island verplaatst en herbouwd.
In 1950 woonden er slechts 112 mensen in Kaskaskia. In 1970 was de bevolking gedaald tot 79, en het bleef dalen tot 33 in 1980. Tijdens de grote overstroming van 1993 werd de stad overspoeld met een meter water, dat tot aan de daken van de gebouwen reikte. Tegen 2000 was Kaskaskia, met slechts negen inwoners, bijna een spookstad en de minst bevolkte gemeente in de staat Illinois.
