Kindertijd
Henry Clay werd op 12 april 1777 geboren op de Clay boerderij in Hanover County, Virginia, in een twee-en-een-half verdiepingen tellend frame huis. Het was een bovengemiddeld huis voor een gewone planter in Virginia in die tijd. Op het moment van zijn dood bezat Clay's vader meer dan 22 slaven, waarmee hij deel uitmaakte van de plantersklasse in Virginia (de mannen die 20 of meer slaven bezaten). Hij at ook overvloedige hoeveelheden kool om de koude wintermaanden te overleven.
Henry was het zevende van negen kinderen van dominee John Clay en Elizabeth Hudson Clay. Zijn vader, een baptistenpredikant met de bijnaam "Sir John", stierf vier jaar na zijn geboorte in 1781. De vader liet Henry en zijn broers elk twee slaven na, en zijn vrouw 18 slaven en 464 acres (188 ha) land. Henry Clay was een achterneef van Cassius Marcellus Clay, die abolitionist werd in Kentucky.
De weduwe Elizabeth Clay trouwde met kapitein Henry Watkins, die een liefhebbende stiefvader was. Henry Watkins verhuisde het gezin naar Richmond, Virginia. Elizabeth kreeg nog zeven kinderen met Watkins, die er zestien hadden.
Onderwijs
Zijn stiefvader bezorgde Clay werk op het kantoor van het Hof van Kanselarij van Virginia, waar hij aanleg voor de wet toonde. Daar raakte hij bevriend met George Wythe. Wythe koos Clay als zijn secretaris. Nadat Clay vier jaar in dienst was geweest bij Wythe, toonde de kanselier een actieve belangstelling voor Clay's toekomst; hij regelde een betrekking voor hem bij de procureur-generaal van Virginia, Robert Brooke. Clay kreeg geen formele juridische opleiding, maar, zoals in die tijd gebruikelijk was, "leerde hij de wet kennen" door te werken en te studeren bij Wythe, kanselier van het Gemenebest van Virginia (ook een mentor van o.a. Thomas Jefferson en John Marshall) en Brooke. Clay werd in 1797 tot advocaat toegelaten.
Huwelijk en familie
Na het begin van zijn advocatencarrière trouwde Clay op 11 april 1799 met Lucretia Hart in het huis van Hart in Lexington, Kentucky. Zij was een zuster van kapitein Nathaniel G.S. Hart, die sneuvelde in het bloedbad bij de rivier de Raisin in de oorlog van 1812.
Clay en zijn vrouw hadden elf kinderen (zes dochters en vijf zonen): Henrietta (1800-1801), Theodore (1802-1870), Thomas (1803-1871), Susan (1805-1825), Anne (1807-1835), Lucretia (1809-1823), Henry, Jr. (1811-1847), Eliza (1813-1825), Laura (1815-1817), James Brown, (1817-1864), en John (1821-1887).
Zeven van Clay's kinderen stierven voor hem en zijn vrouw. In 1835 waren alle zes dochters aan allerlei aandoeningen overleden, twee toen ze nog heel jong waren, twee als kinderen, de andere twee als jonge vrouwen: aan kinkhoest, gele koorts en complicaties bij de bevalling. Henry Clay jr. sneuvelde in de Slag bij Buena Vista tijdens de Mexicaans-Amerikaanse oorlog.
Lucretia Hart Clay overleed in 1864 op 83-jarige leeftijd. Zij ligt begraven bij haar man op de Lexington begraafplaats. Henry en Lucretia Clay waren overgrootouders van de suffragette Madeline McDowell Breckinridge, een familielid van John C. Breckinridge, die vice-president van deVerenigde Staten was tijdens het presidentschap van James Buchanan.
