Sirimavo begon pas een carrière in de politiek nadat haar man op 26 september 1959 was doodgeschoten. Zij werd benoemd tot opvolgster van haar man's leiderschap van de partij. Zij leidde die partij naar het winnen van verkiezingen in juli 1960, met de belofte het beleid van haar man voort te zetten. Bandaranaike werd op 21 juli 1960 premier. Zij was de eerste vrouwelijke premier ter wereld en de eerste vrouw die tot regeringsleider werd verkozen.
Bandaranaike was een socialist. Zij zette het beleid van haar man voort om belangrijke sectoren van de economie te nationaliseren. Zij bracht ook alle scholen die eigendom waren van de rooms-katholieke kerk onder controle van de regering. Het beroemdste van haar vroege beleid was de Sinhala Only Act, die ook door haar man was begonnen maar nooit werd voltooid. Deze omvatte een plan om Tamil inwoners te repatriëren, naar India te sturen (hen het Indiase staatsburgerschap te geven en hen te deporteren). Ook werd het Sinhala de enige officiële taal van de staat door het Engels te schrappen. Dit werd als discriminerend gezien en was het begin van mensenrechtenprotesten en Tamil militante bewegingen.
De overname door de regering van buitenlandse bedrijven, met name petroleummaatschappijen, wekte wrevel bij Groot-Brittannië en de Verenigde Staten, die hun hulp aan Sri Lanka beëindigden. Bandaranaike knoopte daardoor nauwere betrekkingen aan met China en de Sovjet-Unie. In 1962 deden christelijke officieren van het leger een mislukte poging tot een staatsgreep. Bandaranaike verloor in 1964 een vertrouwensstemming en haar partij werd bij de daaruit voortvloeiende verkiezingen in 1965 verslagen. Voordat zij werd vervangen, sloot de regering van Bandaranaike een overeenkomst met India over de status van ongeveer een miljoen Tamils: 600.000 zouden het Indiase staatsburgerschap krijgen en gerepatrieerd worden, en 375.000 zouden het Sri Lankaanse staatsburgerschap krijgen.
Bandaranaike werd bij de verkiezingen van 1970 opnieuw premier. militaire hulp van India en Pakistan.
In 1972 werd een nieuwe grondwet ingevoerd. De monarchie werd afgeschaft, en het rijk van het Gemenebest Ceylon werd vervangen door de moderne republiek Sri Lanka. De president van Sri Lanka verving koningin Elizabeth II als staatshoofd.
Tijdens haar tweede ambtstermijn werd Bandaranaike steeds onverdraagzamer ten aanzien van kritiek. Ze dwong kritische media hun deuren te sluiten. Ook nationaliseerde zij de grootste krant van het land, Lake House. Bandaranaike werd in 1976 tot voorzitter van de Niet-Gebonden Beweging gekozen. Ondanks haar successen op het gebied van buitenlandse zaken verloor zij snel de steun van de bevolking in Sri Lanka. Haar regering werd beschuldigd van corruptie terwijl de economie snel achteruit ging. In 1975 zouden verkiezingen worden gehouden, maar Bandaranaike gebruikte een clausule in de nieuwe grondwet om deze voor onbepaalde tijd uit te stellen. De verkiezingen vonden plaats in 1977, en haar partij werd zwaar verslagen. In 1980 werd Bandaranaike ervan beschuldigd haar macht te hebben misbruikt voor het uitstellen van de verkiezingen. Zij werd uit haar zetel in het parlement gezet en mocht zeven jaar geen openbaar ambt bekleden.
Bandaranaike bleef aan het hoofd van de SLFP ondanks het feit dat zij in de volgende tien jaar elke algemene verkiezing verloor. Haar partij leidde een coalitie (de Volksalliantie) om de algemene verkiezingen in 1994 te winnen. Bandaranaike's dochter, Chandrika, werd premier en werd nog hetzelfde jaar tot president gekozen. Bandaranaike werd opnieuw premier, maar de grondwet was sinds haar laatste termijn veranderd. Als premier was zij nu ondergeschikt aan haar dochter, de president. Zij bleef tot enkele maanden voor haar dood in functie, maar had weinig echte macht. Ze trad af op 10 augustus 2000. Precies twee maanden later overleed zij, 84 jaar oud, aan een hartaanval.
